吸入用布地奈德混悬液、氨茶碱联合雾化吸入治疗成人哮喘疗效观察

吸入用布地奈德混悬液、氨茶碱联合雾化吸入治疗成人哮喘疗效观察

目的：吸入用布地奈德混悬液、氨茶碱联合雾化吸入治疗成人哮喘疗效。方法：将临床确诊为哮喘的136例随机分为两组：两组均在给予抗感染、口服β2受体激动剂、口服糖皮质激素等全身用药综合治疗基础上，观察治疗组68例加用吸入用布地奈德混悬液、氨茶碱联合雾化吸入；对照组68例只给予地塞米松雾化吸入。观察用药后患者咳嗽、喘息、呼吸困难及肺部喘鸣音减轻、消退时间及肺功能变化。结果：与对照组比较，治疗组的症状、体征改善优于对照组，病程缩短，且治愈率明显高于对照组（P〈0．01）。两组患儿均未发现的副作用及不良反应。结论：吸入用布地奈德混悬液、氨茶碱联合雾化吸入治疗成人哮喘，可以明显改善症状及缩短病程，提高治愈率，值得临床推广。

完成机构：内邱县人民医院,河北内邱054200

儿童支气管哮喘的5种常见治疗药物

作者：中山大学孙逸仙纪念医院 张海威

支气管哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病，临床表现主要为反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷，常在夜间或凌晨发作或加剧。

在我国支气管哮喘初发多在1-6岁，多见于3岁以内发病，发病率达0.5%-3.33%，多数患儿可经治疗缓解或自行缓解，部分儿童哮喘在青春期可完全消失。但也有患儿持续存在气道高反应性和可变性气流受阻，随着病程延长，可形成不可逆的气道重构，增加儿童成年后发生慢阻肺疾病的风险。

因此，儿童哮喘治疗应尽早开始，并坚持长期、持续、规范、个体化治疗原则。治疗哮喘的药物包括控制药物和缓解药物。控制药物是长期使用的药物，用于抑制气道炎症。缓解药物是指能快速缓解支气管收缩及其他伴随急性症状的药物，用于哮喘急性发作期，按需使用。

儿童哮喘发作的最常见体征为呼气哮鸣音，如果临床表现不明显，则可做支气管激发试验，阳性结果提示存在气道高反应性，阴性结果对排除哮喘有价值；另外如果每日最大呼气流量变异率大于13%，或吸入短效β2受体激动剂后15分钟一秒用力呼气量增加12%等，都有助于提高儿童哮喘的诊断率。

一、 诱发因素

儿童支气管哮喘发作的诱发因素有多种，根除诱因是关键。

1.呼吸道感染（尤其是病毒及支原体感染）；

2.吸入过敏原（花粉、尘螨、动物毛屑及排泄物、蟑螂、真菌等）；

3.食入过敏原（牛奶、鱼、虾、鸡蛋和花生等）；

4.强烈的情绪变化；

5.运动和过度通气、冷空气；

6.粉尘及气体等；

二、急性发作期的治疗

儿童哮喘急性发作，主要临床表现为突然发生或加重的咳嗽和喘息，肺部可闻及呼气相哮鸣音。哮喘急性发作期治疗的主要目的在于解除气道痉挛，减少气道炎症，迅速控制病情，因此其非药物治疗包括氧疗和机械通气，药物治疗主要包括吸入短效β2受体激动剂、吸入抗胆碱能药物、糖皮质激素、茶碱等 。

非药物治疗： 氧疗：氧气，有低氧血症者,维持血氧饱和度在0.94~0.98。机械通气：氧气和空气，经合理联合治疗，症状仍持续加重，并出现呼吸衰竭征象时，应及时应用，治疗前禁用镇静剂。

药物治疗：

1、吸入选择性短效β2受体激动剂：沙丁胺醇、特布他林是急性发作的首选一线药物

2、吸入短效抗胆碱能药物:异丙托溴铵是急性发作联合治疗药物，与吸入选择性短效β2受体激动剂联用可增加支气管舒张效应

3、糖皮质激素：

早期应用大剂量吸入型糖皮质激素如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松等有助于急性发作的控制，可短期使用。但病情严重时不能替代全身糖皮质激素治疗，全身用糖皮质激素如泼尼松、甲泼尼龙、氢化可的松等。

4、其他治疗药物：

硫酸镁有助于危重哮喘症状的缓解；氨茶碱不常规使用，如哮喘发作经上述药物治疗仍不能有效控制，可酌情使用。

三、儿童哮喘长期治疗方案

控制哮喘需要医生和病人共同的努力，必须坚持长期治疗才能控制。 6岁儿童哮喘的长期治疗方案（分5级），<6岁儿童哮喘长期治疗方案（分4级），通过对儿童哮喘症状控制水平及急性发作次数和严重度的综合评估，考虑适时升级或降级治疗。

1、吸入糖皮质激素 ：吸入糖皮质激素是儿童哮喘控制的优选药物，但是长期使用要注意可能产生的不良反应。对于小于6岁患儿使用低剂量吸入激素，维持良好控制3~6个月，可考虑停药。

2、白三烯受体拮抗剂 ：此类药物如孟鲁司特钠，可有效抑制半胱氨酰白三烯，改善呼吸道炎症，是儿童哮喘控制治疗的备选一线药物。既可单药用于轻度儿童哮喘的控制治疗，也可与吸入糖皮质激素联合应用于中、重度儿童哮喘的治疗。

3、吸入激素+长效β2受体激动剂 ：对于部分不愿或不能持续使用吸入激素控制治疗的6岁及以上儿童，可以考虑按需使用吸入激素+长效β2受体激动剂（如布地奈德福莫特罗等），有利于降低吸入激素的剂量。

4、对于难治和重症哮喘，抗IgE单克隆抗体如奥马珠单抗、长效抗胆碱能药物如噻托溴铵等可作为前述控制药物的附加治疗，但不能单独使用。抗白细胞介素5抗体如美泊利单抗已在国外被批准用于6岁及以上严重嗜酸粒细胞性哮喘的儿童。

四、关于儿童雾化吸入给药的问与答

1. 问：哮喘急性发作什么时间给药？

答：急性发作需在第一时间内予以及时恰当的治疗，以迅速缓解气道阻塞症状。

2. 问：儿童雾化吸入给药的优点?

答：雾化吸入给药直接作用于呼吸道，局部浓度高、吸收好、起效快，所需剂量较小，全身不良反应较轻；药物剂量易控制且使用方法方便，只需平静呼吸即可使肺部吸入较高的药量等优点，尤其适用于打针、吃药容易哭闹，配合度低的儿童患者。

3.问：儿童雾化吸入给药的方法？

答：建议使用氧气作为驱动力，氧气流量宜为6-8L/min。；.吸入用布地奈德混悬液用前应振摇小瓶；吸入用布地奈德、异丙托溴铵溶液等可用生理盐水稀释至终体积2-4ml，不适宜过大。

4. 问：儿童雾化吸入给药时需要注意什么？

答：雾化吸入前30分钟不应进食，清洁口腔；雾化时取坐位或半坐位，使用面罩时务必将面罩罩住口鼻，使用口含嘴时含嘴不要太深入喉部；雾化吸入布地奈德混悬液后要用水洗脸和用水或氯化钠溶液漱口，防止感染。

5. 吸入β2受体激动剂起效迅速、疗效好可以长期使用吗？

答：雾化吸入β2受体激动剂不应长期用药，否则形成耐受性，疗效降低，甚至可能使喘息加重。雾化吸入不能随意增加药物剂量或使用次数，反复过量使用可导致支气管痉挛，如有发生应立即停药或咨询医生换药。

6.吸入性糖皮质激素的使用会不会影响儿童生长发育？

答：有研究表明低剂量吸入激素治疗对儿童生长发育、骨质代谢、下丘脑-垂体-肾上腺轴没有明显的抑制作用，但儿童应避免长期大剂量使用。

参考文献：

[1]《临床药物治疗学-儿科疾病》（2016年版）

[2] 儿童支气管哮喘规范化诊治建议（2020年版）

吸入用布地奈德混悬液的药理毒理

本品不为含卤素的肾上腺皮质激素类药物，具有抑制呼吸道炎症反应，减轻呼吸道高反应性，缓解支气管痉挛等作用。布地奈德是一种强效糖皮质激素活性和弱盐皮质激素活性的抗炎性皮质类固醇药物。在标准体外模型及动物模型中，布地奈德与糖皮质激素受体的亲和力约为皮质醇的200倍，其局部抗炎能力约为后者的1000倍（大鼠巴豆油致耳水肿试验）。作为全身活性评价结果，布地奈德在大鼠胸腺退化试验中，经皮下给药的效能约为皮质醇的40倍，而其口服给药的效能约为后者的25倍。吸入用布地奈德混悬液的活性来自于其活性药物布地奈德。在糖皮质激素受体亲和力研究中，22R构型的活性约为其差向异构体22S构型的2倍。体外研究显示，两种构型的布地奈德之间并不相互转化。糖皮质激素在哮喘炎症中的确切作用机制尚不清楚。炎症是哮喘发病机制中的一个重要部分。糖皮质激素已被认证实对多种细胞类型(如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性白细胞、巨噬细胞及淋巴细胞)和介导因子(如组胺、类花生酸类及细胞因子类)参与的过敏性或非过敏性炎症存在广泛的抑制作用。糖皮质激素对哮喘的治疗效果可能归功于其抗炎作用。在针对哮喘患者进行的一系列包括吸入驱动剂、多剂量干粉吸入剂、雾化吸入混悬剂在内的不同配方及给药系统的广泛吸入性布地奈德制剂的研究表时，局部抗炎活性与糖皮质激素全身给药治疗相比显示出了优势。这一现象可以解释为局部给药所获得的相对更高的局部抗炎作用，避免了口服吸收药物显著的肝脏首过降解效应(85%-95%)以及低效能的代谢产物。药效学传统剂量的吸入布地奈德的治疗效果很大程度上可以通过其对呼吸道的局部作用加以解释。为了确认全身吸收并非吸入性布地奈德临床疗效的显著影响因素，因而在成年哮喘患者中进行了一项临床研究用于比较400ug布地奈德经配有定距管的加压定量吸入装置给药与1400ug口服给药以及安慰剂治疗的效果差异。该研究证实，尽管两种制剂的系统药物浓度水平大体接近，吸入性布地奈德存在治疗效果，而口服布地奈德却未显示出临床疗效。在吸入布地奈德混悬液后，对哮喘症状控制情况的改善出现于开始治疗后的2-8天内，但在随后的4-6周仍没有达到该药的最大治疗收益。已经通过多种应激性模型(包括组胺、乙酰甲胆碱、焦亚硫酸钠以及单磷酸腺苷)证实了布地奈德经干粉吸入器给药可以减少哮喘患者的支气管高反应性。但这些模型与临床实践的关联性尚不明确。布地奈德采用1600ug每日剂量(每次800ug，每天两次)经干粉吸入器进行预防性给药2周后，可以减少宿主吸入变应原刺激后的急性期过敏反应(早期反应)以及延缓(后期反应中)FEV1的下降。吸入用布地奈德混悬液对HPA功能轴的影响通过三项，为期12周，双盲，安慰剂对照的临床试验研究进行了探索，研究对象为年龄在6个月到8岁之间，持续存在哮喘的293名儿童患者。对于大多数患者，在给予推荐剂量的吸入用布地奈德混悬液治疗后，采用短期二十四肽促皮质素(ACTH)刺激试验评价的应激反应中皮质醇生成增加的能力并未发生变化。在年龄6个月至2岁的患儿亚组(n=21)中，患者分别接受每日总给药剂量相当于0.25mg(n=5)、0.5mg(n=5)、1mg(n=8)的吸入用布地奈德混悬液或者安慰剂(n=3)给药治疗后，在12周的ACTH-刺激的皮质醇水平相对于基线时的平均变化有所下降，而安慰剂组在12周时峰皮质醇水平有所增加。这些变化与安慰剂相比平均差异没有统计学显著性。另一项试验在141名年龄6-12个月，患有轻度至中度哮喘或复发/特续性哮鸣的儿童患者中进行了研究。所有患者随机分配接受每日一次的0.5mg或1mg的吸入用布地奈德混悬液，或者安慰剂治疗。在0.5mg、1mg的吸入用布地奈德混悬液，及安慰剂治疗组中分别有总计28、17和31名患者在研究的基线期和试验结束后进行了ACTH刺激后的血清皮质醇水平的评价。吸入用布地奈德混悬液治疗的患者与安慰剂治疗组相比，12周时ACTH刺激产生的皮质醇扣除基础血浆皮质醇水平后，与基线期相比的平均水平改变没有显示出肾上腺抑制。然而，这一试验中的7名患者(其中4人接受本品0.5mg,2人接受本品1mg，另外1人接受安慰剂治疗)在第12周时显示出了正常基线刺激皮质醇水平(500nmol/L) 朝着低于正常水平([500nmol/L)的偏移。在接受吸入用布地奈德混悬液治疗的这些患者中的4人，皮质醇水平接近了500nmol/L的截断值。吸入用布地奈德混悬液0.5mg，每日两次给药，以及吸入用布地奈德混悬液1mg和2mg，每日两次给药(分别为临床推荐每日最高总剂量的2倍和4倍)对24小时尿皮质醇排泄的影响，在18名6-15岁的持续哮喘的儿童患者中，采用交叉试验设计(每个剂量水平治疗4周)进行了研究。以2倍和4倍于临床推荐每日剂量给药可以使尿液中皮质醇排泄量呈现剂量依赖性的减少。与研究的导入期相比，这两种更高剂量的吸入用布地奈德混悬液(1mg和2mg，每日两次)能够显著性地减少(43-52%)尿液中皮质醇的排泄。吸入用布地奈德混悬液的最高推荐剂量，即每日总剂量1mg，并未被证实能够相比于导入期水平显著性降低尿液中皮质醇的排泄。

吸入用布地奈德混悬液可以长时间用吗 会产生耐药吗

地奈德混悬液就是一种化学药品，长期使用对身体有一定的影响，特别是用量过大的朋友。还有一个问题是长期应用吸入用布地奈德混悬液身体会不会产生耐药。 哮喘病人需要长期使用吸入用布地奈德混悬液，副作用很小，用后要漱口，最好看看什么过敏，避免过敏原刺激。一般半年没有复发可以减量，避免延误刺激还有异味刺激，化妆品味道太大也不行。 婴幼儿哮喘多由于对感染过敏所致，患儿往往有患湿疹或其他过敏史。哮喘有反复发作的倾向，一旦确诊，须坚持治疗。吸入用布地奈德混悬液是激素类的止咳剂，虽然是局部用药，但是也是有副作用的，建议不要长期使用。文献报道及吸入用布地奈德混悬液上市后的使用经验提示可能发生以下不良反应 ：轻度喉部刺激，咳嗽、声嘶 ;口咽部念珠菌感染;速发或迟发的过敏反应，包括皮疹、接触性皮炎、荨麻疹、血管性水肿和支气管痉挛 ;精神症状，包括紧张、不安、抑郁和行为障碍等。极少数病例报道，用吸入糖皮质激素治疗后产生皮肤淤血;在极少数病例，吸入糖皮质激素后发生支气管痉挛，机制不详 ;极少数病例在吸入糖皮质激素后产生全身用药作用的症状和体征，包括肾上腺功能减退和生长减缓，这或许与用药剂量、时间、合用激素及先前使用激素情况、个人敏感性有关。

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