科学家首次从感染细胞中成功清除艾滋病病毒

据央媒报道 美国坦普尔大学研究人员21日说，他们利用基因组编辑技术，首次成功地把艾滋病病毒从培养的人类细胞中彻底清除。

“这是朝着永久治愈艾滋病方向迈出的重要一步，”参与研究的卡迈勒・哈利利教授在一份声明中说，“这是一项令人激动的发现，但不是说目前就能进入临床应用，它只是概念性地证明，我们走在正确的方向上。”

这项成果发表在新一期美国《国家科学院学报》上。论文第一作者胡文辉副教授对新华社记者说，当今的艾滋病治疗只能达到“功能性”治愈，但不能彻底治愈。因为艾滋病病毒的基因组已经整合到病人细胞基因组中，因此一旦中断治疗，病人的病情就易于复发。“如需获得彻底根治，整合的潜伏病毒基因组就必须被完全根除”。

研究人员利用了近一年来极其热门的crispr／cas9基因剪辑技术。因简便、价廉、多功能和高效率，这种技术也被誉为“基因组编辑的魔术手术刀”。这种技术就是通过rna（核糖核酸）做向导，把cas9酶带到相应的位置，然后用这种酶切割病毒dna（脱氧核糖核酸）。

胡文辉解释说，艾滋病病毒两端含有几乎对等的长重复序列，利用cas9酶剪断长重复序列，便切除了其间的艾滋病病毒基因组，此后细胞可自我修复。

研究人员利用艾滋病病毒潜伏感染的多种细胞模型进行实验，包括巨噬细胞、小胶质细胞和t淋巴细胞等，均成功地根除了潜在的艾滋病病毒。

胡文辉说：“成果的关键在于彻底根除病毒，达到治愈和预防的双重目的。”

此外，这种方法也有望应用于清除其他潜伏性感染病毒。

但研究人员指出，目前将这一技术应用于临床还面临许多挑战，包括如何把治疗物质输送到每一个感染细胞等。此外，艾滋病病毒易于变异，如何让治疗个性化，适应每个患者独特的病毒序列也是个问题。

艾滋病毒属于地球产物吗？如果是黑猩猩，第一个人对它做了什么？

人类的发展和演化过程其实一个与众多细菌、真菌相互适应；与各种病毒相互抗争的过程，在这个过程中我们人类面临了很多致命的绝症，从疟疾到天花在到癌症。但目前疟疾和天花以不再对人类构成比较大的威胁，我们在全力对抗癌症的时候，一种更加阴险狡诈的病毒走进了人类社会，而且它是一种具有传播性的绝症，它就是艾滋病。

艾滋病是在1978年首先在美国的纽约被发现的，几十年来，这种可怕的病毒已经蔓延到了各个国家和地区，我们对此可以说束手无策。2018年全世界艾滋病毒携带者有7610万人，有3500万人死于这种病毒。你可能会想，这种病毒为何能如此广泛地传播，我们为何对它没有办法？

我们认为艾滋病毒是所有病毒中进化最?成功?的病毒，因为一般的病毒感染人类以后会很快的致病，甚至导致死亡，这样就阻断其传播的可能，因此我们经常说那种致死率高的病毒不容易传播，还没等被感染携带者去其他地方呢，就已经倒在了疫区。但艾滋病毒不同。

它有很长的潜伏期，而且是一种对人体作用非常缓慢的病毒，它可以和宿主共生很长的时间，感染者可以携带它在各个地方跑来跑去，因此就为其在时间上和地域上带来较为广泛传播的可能。所以，自从艾滋病毒首次感染人类以来，就以非常快的速度被带到了世界各地。

这种病毒最可怕之处在于，其他的病毒只会寄宿破坏人体的细胞，我们可以通过外界干预帮助人体自身的免疫系统对抗病毒，等抗体起来了，病毒也就被消灭了。但艾滋病毒专攻人体的免疫T细胞，它进入人体后寻找T细胞然后附着在上面繁殖，受感染的T细胞很快就会停止生长，失去活性，丧失免疫功能直到死亡。然后繁殖出了的病毒又会进入血液寻找其他的T细胞，这样的循环往复，直到人体免疫系统崩溃，失去抵抗力，没有免疫体统的人体就像一张浸了水的卫生纸，脆弱不堪。一次普通的感冒都可能致命。

这种病毒的高度进化和专攻人类免疫系统的机制，让人们不得不想这玩意是自然进化的吗？它怎么出现的？这其实仍然是个谜！但说法也多种多样。

起初人们认为这种病毒起源于同性恋，因为这种病毒首先是在美国发现的，而当时在美国社会中同性恋携带此病毒的居多，人们据此推测这种病毒起源于同性恋，但是你说同性恋怎么能制造出这种病毒呢？所以这说法一点都不靠谱。还有同性恋并不是现代社会的专利，在古罗马时期，西方国家就存在同性恋的问题，古时候的东方国家也一样，但是这种病直到近代才传播开来，所以以上的说法根本站不住脚。

无独有偶，很多人就开始猜测，这种病毒肯定是美国细菌战研究出来的产物，不然这种高度进化的病毒前所未见，简直就是病毒界的一朵奇葩。一些人认为肯定美国生物战研究中心利用基因工程重组技术培养出来的新病毒。这种事情，美国肯定是矢口否认。所以也就没了下文，但我们必须要为此病毒找到其原始的宿主。

因此就有两位英国的科学家提出，这种神奇的病毒来自宇宙，也就是外太空。说的是，这种病毒在宇宙中一只存在，以前人们没有感染是因为它们还没有来到地球，等某一天，这种病毒乘坐一颗彗星撞击了地球以后，就进入了生态圈，直到感染人类。这种说法并没有找到科学依据。如果真的能发现一颗彗星残骸上存在这种病毒，那就铁定这个假设。更能改变我们人类对地外生命的看法。

目前最靠谱的说法就是这种病毒来自黑猩猩，因为人类在黑猩猩的身上提取到了这种病毒，而这只黑猩猩正是生活在非洲。

由于艾滋病毒可以通过血液传播，科学家根据这一点，在加上中非地区的高发病率和奇特的生活习惯，就假定艾滋病是从黑猩猩传到人类身上的。研究人员随后调查发现，其实在美国发现这种病毒之前，艾滋病毒已经在中非地区的卢旺达、乍得的国家传播开来了。

由于当地人有吃?猴肉?的习惯，它们经常会被黑猩猩抓伤，这种病毒就会进入人体，逐渐演化成了现今的艾滋病毒。法国的研究人员还偶然了解到，在中非地区的有些部落居民还有更为其他的生活习惯，他们会将雄性黑猩猩和雌性黑猩猩的血液分别注入男人和女人的大腿和后背，以刺激性欲。有些人还用这种方法治疗不孕症和阳痿等疾病。许多科学家认为，艾滋病就是这样传播到人类身上的，并不是由一个人带到人类社会的。

但是这种说法也存在一些问题，中非地区的这些习俗自古以来就有，很明显长于艾滋病的流行史，所以科学家就进一步假定，可能在很早以前黑猩猩就将这种病毒传到了人类身上，但当时由于只局限在非洲的局部地区，这些人经历了自身自灭，也就是幸存者效应，并没有完全的死亡，但一直携带这种病毒。等到了现代，交通发达，欧洲人就开始踏上了非洲的土地，染上了这种病毒，并将其带出非洲传播到了世界各地。

总的来说，人类关于这种病毒真正的起源和来历并不是十分的确定。但值得庆幸的是，这种病毒的传播方式有限，虽然我们无法根除，但可以通过良好的生活习惯去很好的预防。

魔术师约翰逊是怎样与艾滋病斗争的

约翰逊和其他携带者得以继续存活的关键是“控制病毒”，防止从携带者变成不可治
愈的艾滋病患者。感染艾滋病病毒后，人体免疫系统几乎杀死所有病毒和被感染细胞，但仍有少数落网。随着时间的推移，这些携带病毒的细胞不断复制。通常情况下，在感染后10年，病毒数量会达到一个临界点，开始杀死至关重要的免疫细胞，导致人体丧失抵御感染的屏障。病毒达到临界数量后，身体的免疫系统被摧毁，携带者最终变成艾滋病患者，各种传染病和癌症纷至沓来，短短几个月便离开人世。
研究人员研发了大量强有力的药物，帮助约翰逊这样的病毒携带者避免遭受如此可怕的命运。关键的武器是同时服用3种或者4种抗逆转录病毒药物，这种疗法被称之为“高效抗逆转录病毒治疗”，简称“HAART”。根据《新闻周刊》2010年春季的一篇报道，约翰逊的一名医生早在1994年就为约翰逊实施鸡尾酒疗法，当时这种疗法还处于试验阶段。大约一年半后，鸡尾酒疗法开始广泛应用。利布在接受“生活的小秘密”网站采访时说：“‘魔术师’在鸡尾酒疗法开始向公众推广前就率先采用了这种疗法，当时很多参与临床试验的人同样成为受益者。”
药物治疗必不可少
艾滋病病毒通过“劫持”白细胞子集T细胞（人体抵御外来入侵者的第一道防线）进行传播，利用这些细胞的DNA进行复制。在此过程中，T细胞被病毒摧毁。最常见的HAART药物通过遏制艾滋病病毒借助的两种酶，阻止其进行复制。第一个酶是逆转录酶，病毒中的单链RNA利用逆转录酶合成双链DNA。由于以这种方式复制，艾滋病病毒是一种逆转录酶病毒，相关药物也就自然而然地被称之为“抗逆转录病毒药物”。
第二个酶是蛋白酶，通过劫持细胞机制，将蛋白链碎裂为更短的片段，从而形成新的HIV病毒粒子。药物可以阻断这些过程。根据《新闻周刊》的报道，约翰逊正在服用逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂，分别存在于三协唯和快利佳中。
利布指出这些以及其他抑制艾滋病病毒的药物价格异常昂贵，用于治疗一些更常见疾病的处方药同样价格不菲。但借助于公共和私人医疗保险以及各种补助，美国以及世界其他地区的大部分患者能够承受起这些药物。利布称有人认为约翰逊非常富有，会采用一些特殊的疗法，这种说法只是一个“谣言”。
合理治疗功不可没
通过每天接受合理的治疗，绝大多数艾滋病病毒携带者血样中的病毒粒子可达到无法被检测到的低水平。较少的病毒数量不仅可以预防艾滋病病毒和艾滋病的症状，同时也可以降低病毒变异进而对治疗产生抵抗力，以及将病毒传染给其他人的可能性。

即使不采用现代药物治疗，一些艾滋病病毒携带者也并未成为艾滋病患者，但这种事情非常罕见。这些所谓的“长期不进展者”或者“非凡控制者”的比例只有1/500，接受抗逆转录病毒治疗，他们也能在携带病毒的情况下存活数十年。利布将这些携带者称之为“罕见的幸运儿”，约翰逊并不是这样的幸运儿，如果不接受药物治疗，他的病情将不断发展。
研究人员仍在研究长期不进展者以进一步了解艾滋病病毒抵抗力，进而帮助3300万携带者对抗这种可怕的病毒。约翰逊是一个引人注目的例子，他用事实告诉人们艾滋病病毒携带者也能生活得很充实。利布曾见过很多令人感到欣慰的携带者病例。他说：“一些人虽然携带病毒过了很多年，但看起来仍然很健康，根本看不出他们与你我之间存在什么差异。”
其实，大多数人对于艾滋病理解不深，普遍都有过度恐慌的心理，其实只要处理得当，并没有人们想象中那么致命。

Cell综述解读HIV疗法研究进展：从寻求治疗靶点到清除持续性感染

日前，一篇刊登在国际杂志Cell上题为“Curing HIV： Seeking to Target and Clear Persistent Infection”的综述文章中，来自北卡罗来纳大学等机构的科学家们分析了当前研究人员开发靶向并消除HIV感染病毒库新型疗法的进展情况，同时他们也从如何寻找靶点及有效清除病毒持续性感染进行了分析讨论。

人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）如今已经在全球导致了大约5000万人死亡，而且在全球范围内造成了巨大的影响，随着这种传染病的出现，临床医生和研究人员等人员都应该参与到抗逆转录病毒疗法（ART）的开发和实施过程中去，这对于阻断疾病的发生、减少新发感染人数至关重要，如今抗逆转病毒疗法的开发还在继续进行中，而且长效抗病毒药物和工程化抗体也正在进行高级别的临床试验，这些疗法有望取代患者每日服用的预防性或治疗性药物，而且每年患者仅需要几个疗程，尽管最近随着HVTN 702试验及复制RV144努力的失败，后期研究人员还会继续研究加速bnAbs（广谱中和性抗体，broadly neutralizing antibodies）的研究，从而降低全球HIV的新发感染数和发生率。

HIV治疗研究的现状

目前研究最多的消除持续性感染的策略时将诱导潜伏HIV表达的疗法与持续性ART疗法相结合，以防止新细胞被感染，同时这还能增强对受感染细胞的清除；如今研究人员已经开发出了HIV潜伏期的逆转剂（LRAs，latency reversal agents），其能够诱导病毒库中的病毒在宿主体内的表达，由于病毒的潜伏是由宿主细胞编程所驱动的，因此LRAs就必须针对宿主的进程，这就类似于很多用于肿瘤学研究的制剂一样。

尽管迄今为止所测试的LRAs都能在体内和体外诱导潜在病毒基因组中的RNA或病毒蛋白进行表达，但并没有令人信服的证据表明，在治疗中断后，病毒库被剔除或患者的缓解期被延长。因此研究人员就需要很好地选择LRAs来避免不可接受的脱靶毒性，在理想情况下，LRAs还能增强病毒的清除机制，从而促进病毒库的减少。尽管潜伏期逆转活动似乎可以理解为循环淋巴细胞中HIV的RNA表达水平的增加，但研究者并不清楚是否这种反应会转化为足够强大和持久性的HIV-1蛋白表达，从而使得感染的细胞被免疫清除。

目前所测试的免疫疗法所产生的机体免疫反应或许并不足以识别并清除一些具有挑战性的靶点，研究人员还需要开发新型工具和方法，而最近对HIV潜伏期的研究或许就能为后期开发有效的病毒清除策略提供新的思路。

多种机制会导致前病毒潜伏和持续性HIV感染

最初，研究人员只知道HIV感染会在AIDS出现之前存在一个临床潜伏期，RNA-PCR的开发就使研究者认识到了病毒血症在HIV感染过程中始终存在，直到1995年，研究人员才明确认识到了整合后病毒潜伏期的状态。当被激活的CD4+ T细胞被有效感染病恢复到静息G0状态时（即病毒基因转录最低水平时），就被认为会存在持续性和潜伏期感染；基于这一概念，在静息状态的CD4+ T细胞中，多种宿主转录因子对于驱动HIV转录被隔离方面就变得非常重要了，比如NF-kB、NFAT、P-TEFb等，然而，前病毒潜伏期如今已经被证明会被静息细胞环境中转录因子的缺乏所驱动。

潜伏病毒库中的多种细胞

我们所知道的促进HIV病毒库产生的不同细胞群都是通过外周血来确定的，然而，近来有研究更好地描述了这些组织储存库的特性；表达趋化因子受体CCR6的记忆CD4+ T细胞是肠道组织中HIV持续性感染的来源，这在非CD4+ T细胞中也是一样的；T滤泡辅助细胞（Tfh细胞）位于次级淋巴器官的B细胞滤泡内，有研究报道，即使在ART疗法的情况下，其也是HIV病毒的病毒库，鉴于免疫效应细胞进入B细胞区域的途径有限，清除持续性感染Tfh细胞或许就是研究人员所要面对的另一个挑战。

尽管在ART存在，骨髓系细胞仍然是HIV持续感染的潜在来源，随着研究人员开始寻找逆转持续性感染的方法，他们就需要考虑相关的干预措施对其它人群机体中前病毒的影响，潜在感染的中央记忆T细胞库产量的减少或许会导致其它更为分化的细胞类型感染的减少，或者就需要其它的干预措施。

实验性的医学研究

考虑到HIV治疗研究尚处于初级阶段，目前对潜伏期逆转、免疫治疗和联合疗法的研究都还非常有限，除了免疫学和病毒学方面清除HIV所面临的挑战外，临床研究已经启动了关于风险和收益之间平衡的讨论；尽管在ART疗法使用的情况下，病毒仍然会复制，许多关于ART强化的研究都没有证据表明HIV病毒库或HIV表达会发生减少；尽管仍有少数研究人员存在争议，但总的来说，有研究表明，在现有ART疗法的前提下，HIV持续的病毒复制并不会有助于维持患者体内的HIV病毒库。

如今，治疗性的疫苗已经能作为一种方法来改善ART抑制的患者体内HIV感染细胞中病毒的清除，起终点是能够诱导宿主机体的T细胞反应，尽管临床研究表明，治疗性的HIV疫苗能够对HIV特异性的T细胞免疫力产生影响，但其总体反应并不尽如人意，迄今为止，治疗性的疫苗策略并未对宿主机体的病毒产生持续性的抑制反应。

免疫检查点抑制剂（ICIs，Immune checkpoint inhibitors）能通过逆转与特定恶性肿瘤相关的癌症相关免疫功能异常来彻底改变癌症的治疗，即使使用了有效的ART疗法，HIV特异性的T细胞耗竭依然存在，这或许是目前HIV治疗所面临的一个障碍，此外，表达免疫检查点标志物的CD4+ T细胞也能被用来检测潜伏性的HIV；因此，ICIs能提供一种特殊策略来逆转HIV相关的免疫障碍，并靶向作用携带潜伏HIV-1的细胞，在一项对感染者的ICIs临床研究中，研究人员发现，单一低剂量输注抗PD-L1 mAb(BMS-936559)似乎能够增强6名受试者中2名机体中HIV-1特殊的免疫反应。

除此之外，研究人员还开展了联合研究开发治疗HIV感染的新型疗法，多项HIV临床研究都展现出了增强宿主机体HIV特殊免疫反应的能力，同时在不进行ART的情况下也并不会对病毒库或病毒的控制产生一定效应；研究人员需要使用潜在的LRAs来重新有效激活潜伏期的HIV，当前能够使用的免疫疗法策略，不管是单独使用还是联合使用都会大量消灭携带潜伏病毒的感染细胞。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

David M. Margolis, Nancie M. Archin, Myron S. Cohen, et al. Curing HIV: Seeking to Target and Clear Persistent Infection, Cell, 2 April 2020, Pages 189-206 doi:10.1016/j.cell.2020.03.005

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