FDA批准的可治疗阿尔茨海默症的新药，为何引起业界人士的反对？

FDA批准的可治疗阿尔茨海默症的新药，为何引起业界人士的反对？

老年痴呆症，想必大家都并不陌生。

随着近年来发病率越来越高，老年痴呆症已经成为仅次于心血管疾病、癌症、脑卒中的第四大健康杀手。

据了解，我国目前老年痴呆的患者已超千万，并且这一数据还在不断上升。

患上老年痴呆，影响的不仅仅是患者本人，其家属更是苦不堪言，给整个家庭都带来了巨大的压力。

是福音还是幌子？FDA加速批准阿尔茨海默症新药上市

近日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布批准渤健（Biogen）公司研发的阿尔茨海默症新药阿杜卡玛单抗上市。

这是FDA自 2003 有史以来首次批准用于治疗阿尔茨海默症的新药，这也意味着老年痴呆症可以采用药物治疗。

然而，新闻一出，引起了医学界绝大争议。

作为世界上最为权威的药品监管部门之一，FDA此次的操作被一些业内人士评价为自砸金字招牌，毕竟老年痴呆症的形成病因都尚未搞清楚，咋一下子就能有药物治疗呢？

还有些人认为，这种操作能够加速批准，实际上只是改变一些重大尚未满足需求疾病的审批思维，能够促进相关疾病的继续研究。

（淀粉样蛋白假说）

这种药，究竟有哪些争议点？

事实上，阿尔茨海默病，也就是我们所说的老年痴呆症，其致病机理至今依然是一个迷，在医学上主流病因通常有β淀粉样蛋白假说、tau蛋白假说、神经炎症假说等。

然而此次推出的批准上市的阿杜卡玛单抗。

这是一款针对β淀粉样蛋白靶点的人源化单克隆抗体药物，通过选择性将阿尔茨海默症患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合激活免疫系统。从而将沉积的蛋白清除患者的大脑。

（2021 AD/PD虚拟会议上公布的EMERGE研究最新数据）

而此款药在此之前临床试验就有两项被渤健及合作公司卫材叫停，主要是通过全面数据分析，发现此款药没有太多明显改善作用，难以达到主要疗效的终点。

明明没有明显改善的药效，为何此次就被FDA批准上市，这至今未有一个合理明确的说法。

（3项研究关键临床数据）

老年痴呆症，究竟有哪些信号？

虽说老年痴呆症尚未有彻底治愈的方法，但早期如果可以及时就医，对于延缓疾病的进展、提高患者的生活质量是有很大帮助的。

但遗憾的是，许多人对老年人所出现的异常没有放在心上，导致病情逐渐恶化，直至丧失自理能力。

当老年人出现以下3个症状时，或许是老年痴呆的信号，要尽快到医院检查：

1、记忆力明显下降

随着年龄的增长，老年人出现记忆力下降的现象十分正常。

但如果患有老年痴呆，记忆力下降会十分明显，比如经常丢三落四，近期发生的事很容易忘掉，甚至记不住家人，忘记回家的路。如果家里的老人经常出现这些现象的，一定要及时带到医院检查。

2、语言能力下降

老年痴呆早期，患者的语言功能也可受到影响。

如果近期和家里的老人聊天时，发现沟通出现障碍，出现前言不搭后语、反复问同一个问题等症状，或突然不爱说话，反应能力也变得迟钝，都要引起足够的警惕。

3、性格改变

老年人患有老年痴呆，性格还可能发生明显变化，变得固执任性，像孩子一样，或是喜欢唠叨，自私，容易怀疑他人。

原来喜欢整洁的老人突然变得不爱整洁，也不爱出门，甚至一些老人开始经常发脾气，这些都可能是老年痴呆的表现，希望引起重视。

老年痴呆带来的只有痛苦，不想被老年痴呆缠上，应做好以下几点：

1、多动脑

大脑多用才会更加灵活，想要预防老年痴呆，平时要多思考问题，可以多学习一些新鲜的事物，如画画、下棋等，同时要多与他人交流。

只有如此，才可以使大脑越来越活跃，避免大脑过早的衰老。

2、多锻炼

老年人平时也要多锻炼身体，避免久坐。有研究显示，经常锻炼，不仅可以提升心肺功能，也可以减轻认知功能减退。

对于预防老年痴呆有很大帮助，建议老年人选择打太极拳、散步等强度较低的有氧运动，避免运动过量，以免增加身体负担。

3、定期做体检

老年痴呆早期发病隐匿，容易被忽略。

因此，老年人最好定期到医院体检，一旦发现异常，才可以得到及时的治疗，有助于延缓疾病的进展，避免将小病拖延成大病。

参考文献：

【1】Alzheimer’s Association. 2020 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Alzheimers Dement 2020;16(3):391+.

【2】Liu, Jodi L., Jakub P. Hlavka, Richard Hillestad, and Soeren Mattke, Assessing the Preparedness of the U.S. Health Care System Infrastructure for an Alzheimer's Treatment. Santa Monica, CA: RAND Corporation, 2017.

Nature Genetics | 全蛋白质组关联研究（PWAS）发现阿尔茨海默症发病新机制

全球有3500万人深受阿尔茨海默症(AD)的困扰，但目前尚无临床有效的治疗手段。为了促进AD治疗手段的发展，研究者进行了大量的遗传学研究。已有研究者通过 GWAS鉴定出许多阿尔茨海默症风险基因，但这些风险基因是如何导致阿尔茨海默症的尚不十分清楚。 全蛋白质组关联研究(Proteome-Wide Association Study, PWAS)通过蛋白质的功能变化将基因和表型联系起来 ， 是一种新型的以蛋白质为中心的遗传关联研究方法，在人类遗传学研究领域具有广泛的应用前景。

2021年1月28日，国际学术期刊Nature Genetics(IF=27.603)上报道了来自埃默里大学医学院题为“Integrating human brain proteomes with genome-wide association data implicates new proteins in Alzheimer’s disease pathogenesis”的研究文章。该团队运用全蛋白质组关联研究(proteome-wide association study，PWAS)，将阿尔茨海默症(AD)队列 GWAS结果与人脑蛋白质组进行了整合，旨在鉴定通过影响脑蛋白丰度而导致AD风险的基因，深入了解这些基因座如何影响AD的发病机制。

1、PWAS鉴定出AD 相关重要基因

在发现阶段，作者收集到375例捐献者死后大脑的背外侧前额叶皮层(dPFC)样本，使用TMT质谱策略获得人脑蛋白质组数据。整合已有的AD GWAS结果与蛋白质组学结果，通过全蛋白质组关联研究(PWAS)鉴定出13个顺式调节脑蛋白水平的基因(图1，表1)。接下来，作者使用相同的AD GWAS数据与另一组独立的152例人脑蛋白质组数据整合分析，与前面发现的13个蛋白相比较，其中10个在PWAS阶段得到验证（表1）。

表1?AD?PWAS鉴定13个重要基因

2、重要风险基因COLOC和SMR分析

为了研究调控脑蛋白的重要基因与AD是否存在因果关系，作者进行了贝叶斯共定位(COLOC)和孟德尔随机化(SMR)分析。首先，使用贝叶斯共定位(COLOC)检验发现13个基因中有9个符合因果关系。然后通过孟德尔随机化(SMR)分析，结果表明顺式调控蛋白丰度介导了这13个基因的遗传变异与AD的关联。总的来说，作者发现7个基因在COLOC和SMR / HEIDI分析的因果关系上具有一致的结果(CTSH，DOC2A，ICA1L，LACTB，PLEKHA1，SNX32和STX4)，另外有4个基因的因果关系在这两种分析中结果不一致( ACE，CARHSP1，RTFDC1和STX6)，EPHX2和PVR的结果不具备因果关系(表2)。

表2?发现阶段AD PWAS中13个重要基因的COLOC和SMR分析

3、确定11个AD PWAS重要基因

通过验证队列重复和因果关系测试的结果，作者在13个通过PWAS发现的重要基因中，确定了11个与AD有因果关系的风险基因(CTSH，DOC2A，ICA1L，LACTB，SNX32，ACE，CARHSP1，RTFDC1，STX6，STX4和PLEKHA1)，其中9个重要基因在PWAS阶段得到验证(表3)。

表3?总结11个AD PWAS重要基因，并证明与AD中的因果作用一致

4、PWAS结果不受APOE e4影响

载脂蛋白APOE e4等位基因与阿尔茨海默症密切相关，因此作者为了探究APOE e4是否影响了PWAS结果，从蛋白质组中去除掉APOE e4的作用，使用去除后的蛋白质组图谱进行了AD PWAS。分析发现了13个与发现阶段PWAS结果一致的重要基因和6个其他基因，且所有13个基因都具有与发现阶段PWAS中相同的关联方向。此外，COLOC和SMR / HEIDI测试的结果发现了与原始发现相同的因果关系证据，这些结果均表明本实验发现不受APOE e4的影响。

5、 TWAS锁定与PWAS相关基因

众所周知，分子生物学的中心法则是遗传信息从DNA转录传递给RNA，再从RNA翻译传递给蛋白质。因此，作者收集到888个欧洲个体的大脑转录组数据，将AD GWAS结果与其整合，进行了AD的全转录组关联研究(TWAS)。AD TWAS鉴定了40个基因，其FDR为p<0.05时，其基因调控的mRNA表达水平与AD相关(图2)。与蛋白质水平上鉴定出的11个潜在风险基因相比，ACE，CARHSP1，SNX32，STX4和STX6这5个基因与PWAS结果相似，与AD具有关联性。(表3)。

6、单细胞测序发现细胞类型特异性

最后，作者使用背外侧前额叶皮层样本(dPFC)单细胞RNA测序数据进行分析，发现在先前确定的11个重要风险基因中，有6个基因呈现细胞类型特异性富集。DOC2A，ICA1L，PLEKHA1和SNX32富含兴奋性神经元，而CARHSP1在少突胶质细胞中富集，CTSH在星形胶质细胞和小胶质细胞中富集(图3)。

本文作者通过收集阿尔茨海默症(AD)患者队列，开展多中心、大样本的基因组学和蛋白质组学研究。运用全蛋白质组关联研究（PWAS）挖掘了十多个重要风险基因，这些风险基因可以通过改变大脑中蛋白质丰度进而影响阿尔茨海默症的发生，为AD的发病机制提供了新的见解，并为进一步治疗提供了潜在的靶标。

参考文献

[1].Wingo, Aliza P. , et al. "Integrating human brain proteomes with genome-wide association data implicates new proteins in Alzheimer's disease pathogenesis." Nature Genetics .

中国原创治疗阿尔茨海默病新药“九期一”获批上市

本篇文章由：捧着马脸没有灵感写作的深空小编为您呈现。小编整理了半天，给大家带来了这篇文章。准备好瓜子板凳，我们一起去瞧一瞧。
阿尔茨海默病俗称老年痴呆症，一旦患病，人的记忆力、思维判断能力等会像被脑海中的“橡皮擦”慢慢擦去。据国际阿尔茨海默病协会统计，目前全球约有4800万患者，每3秒钟还将增加一个新病例。中国患者约占20%，其治疗仍然是世界性难题。随着人口逐渐老龄化，阿尔茨海默病的危害越发显现。
图片来源：浙江卫视《我就是演员之巅峰对决》
全球用于临床治疗阿尔茨海默病的药物目前只有寥寥数款。各大制药公司在过去20多年里相继投入巨资研发新的药物，大多宣告失败。该领域已有17年无新药上市。
11月2日传来了振奋人心的消息。国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊上市注册申请，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。
甘露特钠胶囊是由上海药物研究所、中国海洋大学和上海绿谷制药历时22年共同研制、开发的，具有完全自主知识产权的国产创新药，也是全球首个糖类多靶抗阿尔茨海默症创新药物。借了上海试点药品上市许可持有人制度、推动创新研发成果的东风，得以快速上市，造福阿尔茨海默病患者和家庭。
这款中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药，将为广大阿尔茨海默病患者提供新的治疗方案。
“九期一”获批上市，不仅填补世界空白，更满足了众多病患临床急需用药的期待。
“九期一”的1、2、3期临床试验研究共有1199例受试者参加。其中3期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织的全国34家三级甲等医院开展，共完成了818例受试者的服药观察。整个临床试验由全球最大的新药研发外包服务机构艾昆纬负责管理。
为期36周的3期临床研究结果表明，九期一可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，主要疗效指标认知功能改善显著，认知功能量表评分改善2.54分。九期一对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。
，_备，药品年内投放市场。
图片来源：中国科学院上海药物研究所
坚持22年没有放弃，糖药领域被唤醒
今年9月，耿美玉团队已在《细胞研究》杂志上发表论文，揭示了GV-971抑制阿尔茨海默症的作用机理。
据介绍，GV-971是从海藻中提取的海洋寡糖类分子。不同于传统靶向抗体药物，它能够多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白，抑制Aβ纤丝形成，使已形成的纤丝解聚为无毒单体。最新研究发现，GV-971还通过调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，进而降低脑内神经炎症，阻止阿尔茨海默症病程进展。
据中国科学网此前报道，耿美玉表示，“根据GV-971研发中发现的AD发病机制，老年人经常食用海带和酸奶，有助于预防AD的发生。”，他们还将进一步深入研究，拓展GV-971的适应症，比如帕金森病、抑郁、睡眠障碍、自身免疫性疾病等。
“传统主流的药物设计针对单一靶点，很难找到阻止AD发生发展的药物。”耿美玉还表示，糖链是生命三大物质之一，由于糖类的化学结构最难研究，因此糖是一个长期被忽视的靶点，糖药物领域也如同一位沉睡的巨人亟待被唤醒。
从1997年发现第一个与老年痴呆症有关的化合物算起，耿美玉团队已经坚持了整整22年。“确实感到过孤独，因为别人都在做小分子药物，而用糖类药物来治疗老年痴呆，不管是结构确定、质量控制、制备工艺、还是模型建立、评价体系、体内代谢过程研究等，都没有先例，挑战巨大。”一路走来，最让耿美玉感到骄傲的是，她坚持了下来，从未放弃过。“这种坚持，最初是作为科学家的一种使命感，后来目睹了患者的强烈需求，这种使命感变得更加迫切，已经超越了科学兴趣，成为了非常强大的支撑动力。”为了尽快做出老年痴呆的治疗性药物，这么多年耿美玉没有发过一篇相关论文，每天都是从家里到实验室，再从实验室到家里。
11月3日，中科院、上海市政府举行新闻发布会，披露了这一药物的研发过程、上市进展等关键信息，围绕何时能买到、治脑为何要清肠等问题，现场一一解答。
新闻发布会
批准上市“有条件”
在国家药品监督管理局网站上，九期一批准上市附有“有条件”三个字，按照说明，国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。
对此，中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉给出解释：“‘有条件批准’是因为在新药申报资料中，关于大鼠长期致癌性试验正式报告没有提交，但是试验已经完成，统计结果也已经全部完成，表明这个药物与致癌性没有任何相关性。”
据耿美玉介绍，常规来讲，一个药物所有资料全部正式报告完成之后才可以提交并发新药证书，但是国家药监局考虑到阿尔茨海默病患者需求量非常大，并且特别是基于现在已经完成的大鼠致癌试验结果，所以允许九期一先上市，同时要求研发团队在3个月之内把资料补交上去。
“新药研究是一个长期过程，需要在更多患者当中得到验证，现在基础研究也还是冰山一角。接下来会按照国家药监局的要求做新药上市之后再评价以及真实世界的研究。“耿美玉说。
现在绿谷制药正在积极推进国际III期多中心的研究。
从肠道入手，治疗脑内疾病？
九期一是国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药，代表一种全新的技术路线。
据研发团队介绍，临床前作用机制表明，九期一通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。靶向脑-肠轴的这一独特作用机制，为深度理解九期一临床疗效提供了重要科学依据。
近年来，人们对胃肠道菌群的认知逐渐加深，大量的研究表明胃肠道菌群与代谢性疾病、脑血管疾病、神经精神系统疾病、肿瘤等有着密切的关系。目前研究证实，肠道菌群失衡与自闭症、抑郁症、帕金森症、阿尔茨海默病等疾病有密切联系。
耿美玉研发团队的研究表明：在阿尔茨海默病进程中，伴随Aβ的沉积以及Tau蛋白的磷酸化的发生，肠道菌群的组成发生变化，继而导致代谢产物异常，异常的代谢产物刺激外周免疫炎症，促使炎性免疫细胞Th1向大脑侵润，引起脑内M1型小胶质细胞的活化，导致阿尔茨海默病相关神经炎症的发生，最终导致认知功能障碍。口服九期一能够重塑肠道菌群，降低异常代谢产物，阻止外周炎性免疫细胞向大脑的侵润，抑制神经炎症，同时减少Aβ的沉积和Tau蛋白的磷酸化，从而改善认知障碍，达到治疗阿尔茨海默病的目的。
III期临床研究者对效果“非常满意”
谈到普遍最关心的效果问题，九期一III期临床主要牵头研究者、上海交通大学医学院附属精神卫生中心教授肖世富介绍说：临床III期有几个比较主要的特点。
首先比较突出的特点是全世界第一个纯安慰剂对照时间最长达到9个月安慰剂对照研究。
第二个特点，根据II期研究经验，在诊断标准方面更加严谨，入组更加严格，招募病人更加困难，入组筛选失败率基本达到50%，所以研究是一个很漫长的，III期研究花了4年时间。
现在疗效评估工具可能对轻的疗效评估不是很敏感，像一张考卷一样。轻度可能考试永远会比较好一点，病人是进展性的，到了相对重一点，病人就发展相对比较快一点。疗效的特点在III期验证确实是偏重一点的，看到的效果更加明显。
现在主要疗效指标像考试一样ADAS-Cog评分整体改善是2.54分，如果偏重一点将近改善5分，更加明显。“比较做了6个月安慰剂研究有代表性的药物多奈哌齐，全世界做了34项双盲随机对照研究，在观察半年的时候评分改善2.01分，相对来说在9个月的时间能够改善2.54分，我个人认为达到非常满意的疗效。”肖世富说。
研发团队合照
12月底之前可以买到
患者何时可以买到？对此，绿谷制药有限公司董事长吕松涛表示“12月底之前”。
“为了满足更多患者的需求，上海市已经在张江科学城给了绿谷制药40亩生产建设用地，我们争取今年年内动工，计划三年建成。到时候，这个工厂可以满足每年200万患者的用药需求。”吕松涛说。
据他介绍，这个工厂是完全按照美国GMP标准设计的，建成之时，也许九期一在美国的新药上市申请就能够成功获批。这个药未来将从张江出口到全球。
药价待定九期一计划于12月底前上市，有需要的患者可以凭医生处方去各大药房购买。
上海市委常委、副市长吴清表示：至于医保方面，上海在通过医保、人才等各个方面的政策，能够对新药研制和将来新药生产销售提供支持的，这些政策上都会全力推进，提供支持。
结语
除了让人兴奋的“九期一”以外，还有很多我国在研的阿尔兹海默症新药即将面世。例如：
康弘药业：治疗阿尔兹海默症新药KH110已处于研发阶段。
京新药业：公司治疗阿尔兹海默症药物卡巴拉汀胶囊已经获批，盐酸美金刚已处于临床中。
济民制药：与美加州大学尔湾分校在阿兹海默症科研在中国的独家合作伙伴，公司对其科研成果在中国技术转化具有优先权。
华海药业：旗下子公司收到药物临床试验批件，该药物用于治疗阿尔茨海默症。
未来让我们共同期待！
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