中国学者揭示初期肝癌细胞逃逸机制(原发性肝癌是怎么引起的？)

中国学者揭示初期肝癌细胞逃逸机制

浙江大学生命科学研究院赵斌课题组通过建立初期肝癌动物模型，首次捕捉到单个肝肿瘤起始细胞逃避免疫系统“追杀”的过程并揭示其原理。这一研究将对进一步研究肝癌发病机理和开发免疫治疗手段产生重要影响。相关论文近日在线发表于《基因与发育》杂志。

“肝癌发病率、死亡率较高，多数病人在确诊时已处于癌症中晚期。深入了解肝癌的发病机理，找到新的早期诊断标志物，以及新的治疗靶点是肝癌研究的重点。”赵斌说。

赵斌课题组建立了一种新型的小鼠活体肝细胞基因编辑体系，这一新型的体系可以“定向”让个别正常的肝细胞先行癌变，并精确模仿肝癌的发展进程。“绝大多数的癌症都是由个别正常的体细胞突变而来，新型技术揭示出，当第一个细胞癌变时，肿瘤是怎样一步步发生发展的。”赵斌介绍。

课题组发现，肝癌细胞通过分泌一种特定细胞因子吸引巨噬细胞成为自己的“帮凶”，从而存活下来。研究人员介绍，巨噬细胞是人体内一种重要的免疫细胞，该细胞会定向识别并吞噬病原体，但在单个体细胞初期癌变的阶段，巨噬细胞却能够抑制免疫细胞，肿瘤细胞从而成功逃过免疫监视，避免被清除。

“具有识别和对抗癌细胞功能的免疫细胞‘缴械投降’，是肿瘤细胞得以进一步发展的重要原因。在肝癌发生的起始阶段，课题组观察到了这种现象并找到了原因。”赵斌说。

肿瘤的免疫治疗是近年来癌症研究的热点之一，全面阐明肿瘤免疫逃逸的机制是开发新方法重新调动机体免疫系统杀灭或预防肿瘤的关键。赵斌表示，课题组将进一步探索肝癌细胞“逃逸”机制并尝试开发癌症初期阶段的免疫预防方案。

原发性肝癌是怎么引起的？

迄今尚不清楚，根据高发区流行病学调查，以下因素可能与肝癌流行有关。
(一)发病原因
HCC的病因和发病机制尚未确定，可能与多种因素的综合作用有关，在世界任何地区都同样发现，任何原因导致的慢性肝病都可能在肝癌发生和发展过程中起着重要的作用。流行病学和实验研究均表明病毒性肝炎与原发性肝癌的发生有着特定的关系，目前比较明确的与肝癌有关系的病毒性肝炎有乙型、丙型和丁型3种。其中以乙型肝炎与肝癌关系最为密切，近年HBsAg阴性肝癌数增加与丙型肝炎有关，而前苏联则以丁型为多。我国肝癌患者中约90%有乙型肝炎病毒(HBV)感染背景。其他危险因素包括酒精性肝硬化、肝腺瘤、长期摄入黄曲霉素、其他类型的慢性活动性肝炎、Wilson病、酪氨酸血症和糖原累积病。近年来研究着重于乙型、丙型肝炎病毒、黄曲霉毒素B1和其他化学致癌物质。
1.肝硬化任何肝硬化的病因都可伴发HCC。HCC常发生于肝硬化的基础上，世界范围内，大约70%的原发性肝癌发生于肝硬化基础上。英国报告肝癌患者合并肝硬化的发生率为68%～74%，日本约占70%。死于肝硬化的患者，尸检原发性肝癌的检出率为12%至25%以上。我国1949～1979年500例尸检肝癌的肝硬化合并率为84.6%。第二军医大学报告1102例手术切除的肝癌中，合并肝硬化者占85.2%，且全部为肝细胞癌，胆管细胞癌均无肝硬化。并不是所有类型的肝硬化患者都具有同样的肝癌发生率。肝癌多发生于乙型肝炎、丙型肝炎的结节性肝硬化，而胆汁性、血吸虫性、酒精性、淤血性肝硬化较少合并肝癌。国外报道死于原发性胆汁性肝硬化的患者，尸检肝癌为3%，而死于HBsAg阳性的慢性活动性肝炎、肝硬化的患者，尸检肝癌为40%以上。国内334例结节型肝硬化尸检材料中，肝癌发现率为55.9%。早期的报道，肝癌合并肝硬化以大结节型为主，占73.6%，而第二军医大学对20世纪80年代以来手术切除的1000例肝癌标本的研究显示，肝硬化合并率为68%，并以小结节型肝硬化为主，占54.4%，混合型肝硬化占29.3%，大结节型肝硬化仅占16.3%。提示随着对肝炎诊治水平的提高，轻型肝炎较重型肝炎更为多见，前者以形成小结节肝硬化为主。
化学致癌物质的动物实验研究显示，再生结节是肝细胞向癌肿转变的促进因子。酒精性肝硬化多属小结节性，在戒酒后小结节渐转变为大结节，癌变率亦随着提高，支持了以上论点。其他原因所致的肝硬化，如原发性胆汁性肝硬化、α1抗胰蛋白酶缺乏症、肝豆状核变性、血色病及Budd-Chiari综合征、自身免疫性慢性活动性肝炎，均可并发HCC。肝硬化癌变的机制目前有两种解释：第一种解释是，肝硬化本身就是一种癌前疾病，在没有其他因素情况下，从增生、间变导致癌的形成;第二种解释是，肝硬化时肝细胞快速的转换率，使得这些细胞对环境的致癌因子更加敏感，即致癌因子可引起肝细胞的损伤，在损伤修复之前，发生DNA复制，从而产生永久改变的异常细胞。
资料显示约有32%的肝癌并不合并肝硬化，但即使在无肝硬化肝癌中，HBsAg阳性率也高达75.3%，提示慢性肝炎可以不经过肝硬化阶段，直接导致肝癌的发生。HBV或HCV感染所致肝细胞损害和再生结节形成，是肝硬化肝癌发生的基础。当HBV感染宿主肝细胞后，以基因整合形式存在的为主，并不造成肝细胞的坏死和增生，则可能在相对短的时间内，不发生肝硬化而直接导致肝癌。
2.乙型肝炎病毒原发性肝癌患者中约有1/3曾有慢性肝炎史。流行病学调查发现HCC高发区人群HBsAg阳性率较低发区为高，而HCC患者血清HBsAg及其他乙肝病毒标志物的阳性率高达90%，显著高于健康人群。HCC发生率与HBV携带状态的流行之间存在着正相关关系，而且还存在着地理上的密切关系。
(1)HBV与HCC的相关性可从以下几点来阐明：
①HCC与HBsAg携带者的发生率相平行：原发性肝癌高发的地区同时也是HBsAg携带率较高的地区，而肝癌低发区的自然人群中HBsAg的携带率则较低。我国人群中HBsAg的携带率大约为10%，全国有1.2亿HBV携带者，每年尚有约100万新生儿因其母亲为携带者而感染HBV，而在肝癌低发的欧美、大洋洲，HBsAg携带率仅为1%。
②肝癌患者的慢性HBV感染的发生率明显高于对照人群：第二军医大学东方肝胆外科研究所1000例肝癌患者中，HBsAg阳性率为68.6%;上海市中山医院992例住院肝癌患者中，HBsAg携带率为69.1%，抗HBc阳性率为72.1%;均显著高于我国自然人群中10%的HBsAg携带率。台湾报道，HBsAg携带率为15%，而肝癌患者中为80%，抗HBc阳性率可达95%。即使在原发性肝癌低发的地区，肝癌患者HBV感染的发生率也显著高于自然人群。如美国，肝癌患者抗HBc阳性率为24%，是对照组的6倍。英国肝癌患者HBsAg阳性率为25%，也显著高于自然人群的1%。以免疫荧光和免疫过氧化酶技术检测，约80%的肝癌标本中，癌旁组织或肝细胞胞浆中有HBsAg，20%胞核内有HBcAg;地衣红染色显示，肝癌标本中HBsAg阳性率为70.4%～90%，显著高于对照组的4.7%。
HCC患者血清内常有s抗原、s抗体、c抗原、c抗体、e抗原、e抗体之一阳性，其中以s抗原、c抗体双阳性为多见。近年来发现e抗体阳性也多见。
③HCC的家族聚集见于HBsAg阳性、慢性肝炎、肝硬化的家庭。说明除了可能的遗传因素外，HBV感染仍是主要的致癌因素。
④s抗原阳性的肝癌，其非癌细胞胞浆内也可有s抗原。
⑤人肝癌细胞株可分泌HBsAg和AFP。
⑥HCC患者的癌细胞有HBV-DNA整合。分子生物学研究发现肝癌细胞的DNA中整合有HBV-DNA的碱基序列。某些人肝癌细胞株可持续分泌HBsAg和AFP。自Alexander发现人肝癌细胞株PLC/PRE/5能恒定地分泌HBsAg后，陆续又发现Hep-3B、Hah-1、Huk-4以及C2HC/8571等细胞株都产生HBsAg。
⑦鸭肝癌与土拨鼠肝癌也有与人类乙型肝炎病毒相类似的肝炎病毒：动物肝癌的流行为肝炎与肝癌的关系研究提供重要线索，并成为病因研究的模型。国外发现土拨鼠肝癌的发生与肝炎有关，我国亦发现启东麻鸭的肝癌也与感染了与人类乙型肝炎病毒相类似的病毒有关。土拨鼠从急性肝炎直接引起肝癌，而启东麻鸭则有慢性肝炎→肝硬化→肝癌的过程。综上所述，HBV感染是导致肝癌发生的重要因素。尽管有大量线索提示HBV与肝癌的关系密切，但是HBV导致肝癌发生的确切机制和过程仍不十分清楚。近年肝癌分子生物学的研究为HBV的致癌机制提供了新的证据。
⑧同一人群中，HCC在s抗原携带者的发病率远比非s抗原携带者为高。在一项前瞻性研究中，3500名HBsAg携带者，随访3.5年，发现肝癌49例，患肝癌的危险性较对照组高出250倍。
(2)在HCC发病过程中，HBV几乎被肯定是一个始发因子，动物实验和人体研究都支持HBV的直接致癌作用。主要包括：
①HBV整合造成染色体的缺失和转位。
②土拨鼠肝病毒整合常激活细胞原癌基因(N，C-myc)。
③HBV的整合可使人的视黄酸受体和环胞素A蛋白的基因发生改变，影响细胞的分化和细胞周期运转。
④嗜肝DNA病毒基因(HBV、WHV、GSH)作为一种转录子反式激活病毒和细胞促进因子。
⑤HBV的X基因蛋白在转基因小鼠中具有转化癌基因的活性。
(3)HBV-DNA与肝癌癌基因：HBV-DNA的分子致病机制和HBV-DNA与肝癌癌基因的相互作用有关。HBV的基因组为两条成环状互补的DNA链。HBV-DNA的基因组包含S区、X基因、C区及P基因。S区编码HBsAg;X基因编码HBxAg，C区编码HBcAg及HbeAg。HBV-DNA整合到肝细胞的DNA后，可能通过与癌基因和(或)抑癌基因的相互作用，从而激活癌基因和(或)导致抑癌基因的失活而致癌。整合在肝细胞的HBVX基因的产物X蛋白具有反式激活的功能，可能通过激活某些细胞调控基因的转录而导致肝癌。
3.丙型肝炎病毒(HCV)自1989年开始，HCV与HCC之间的关系开始得到重视。随着非HBV相关HCC病例的增多，慢性非甲非乙型肝炎(NANB)的致癌作用已被证实。据信非甲非乙型肝炎病人中90%以上为HCV感染。已有许多报道HCV感染是HCC发生的一项主要危险因素。在日本和意大利HBV感染者相对较少，而其他环境因素如黄曲霉毒素更不存在，而与HBV相关的HCC发生率下降，但总的HCC发生率变化不大甚至上升，说明其他因素的作用增加，其中包括HCV。Ksbayashi探讨日本HCC病因学中发现77%甚至高达80%的HCC患者血清中可查到HCV，同时还发现HCC组织内有HCV系列。对401例肝硬化病人随访平均4.4年，在HCV阳性组，HCC累积危险率明显高于HBV组，由HCV感染所致肝硬化有15%发展为HCC。Ikeda等在一项为期15年的观察中发现，慢性HCV性肝硬化发生HCC的危险性要大于HBV性肝硬化约3倍。国内王春杰应用免疫组化方法对102例HCC组织进行HCV及HBV抗原定位研究，发现HCVC33抗原及HBxAg在HCC中的阳性检出率分别为81.4%及74.5%。在HCC中，抗HCV阳性率最高的是欧洲南部和日本，其次是希腊、澳大利亚、瑞士、沙特和台湾，最低是美国、非洲、印度和远东的其他国家。从王春杰的研究结果看，我国HCC中HCV阳性率与日本相近。HCV由于其基因的高复制率和很低或缺乏校正能力，使得HCV逃逸宿主的免疫防卫，易转为慢性持续感染，很少有自限性。HCV所致的慢活肝能引起持续的肝细胞变性和坏死，为其致癌的机制之一，而这种致癌并非HCV直接转化肝细胞作用，而可能是在细胞生长和分化中起间接作用，如活化生长因子、激活癌基因或DNA结合蛋白的作用。抗HCV阳性的肝癌病人，其肝组织中多数能检出HCV序列，支持了HCV感染参与肝脏发生癌变机制的假说。
第二军医大学检查了96例肝癌，43例慢性肝炎和40例肝硬化患者，血清中的HCV-Ab阳性率分别为11.5%、9.3%和10%。结果表明我国肝癌患HCV感染率仍然较低，且其中有一部分为双重感染，提示HCV感染尚不是我国肝癌的主要病因。但近年来，与输血和使用生物制品有关的HCV感染有增多趋势，并可能导致某些HBsAg阴性肝癌的发生，因此对HCV的预防和诊治不容忽视。
4.黄曲霉毒素(aflatoxin，AFT)AFT产生于黄曲霉菌(Aspergillusflauus)，为一群毒素，根据显示不同的荧光可分为黄曲霉素B(AFB)和黄曲霉素G(AFG)，前者又分为AFBl和AFB2，后者分为AFG1和AFG2。其中以AFB1的肝毒性最强，与HCC的关系也最密切，它在狨猴、大鼠、小白鼠及鸭均可致HCC，但在人类还没有直接致癌的证据。非洲、东南亚地区均存在AFT污染越重，HCC发病越高的关系。我国启东、扶绥和崇明岛是我国三大HCC高发区，霉变的玉米、花生、麦类、棉籽、大米中的AFT含量高，是这些高发区的一种致癌因素。AFT在HCC的发病中是属原发抑或促发作用尚不清楚。在格陵兰岛，HBsAg携带率高，而AFT含量低，HCC的发生率亦低。在鸭乙肝病毒感染的基础上喂饲含AFT高的食物，其HCC的生长速度比不喂饲同类食物的为快。VanRensburg等在莫桑比克和特兰斯恺等9个地区所作的相关性研究观察到，HBsAg携带状态是致癌指标，而AFT对以后阶段或促癌起一定作用。1982年的一项调查发现，来自饮食和谷物样品的AFT接触的估计值和男性HCC最低发生率间存在正相关关系。用多元分析评价AFT和HBsAg对HCC发生率的联合作用揭示，在斯威士兰，HCC的地理变异中起最主要作用的因素是AFT。我国也有学者在广西地区研究了AFB1、HBsAg与HCC的关系，认为HBsAg可能先于AFT接触，为AFT致HCC打下一定的病理基础。AFT与HBsAg感染有交互作用，尤其在后期形成HCC中起一定作用。菲律宾比较了90例确诊为HCC患者和90例对照者，用回忆法调查其AFT接触量，结果HCC病例组平均摄入量超过对照组44%，在轻接触组和重接触组中，既有AFT摄人，又有饮酒，二者有协同作用，认为饮酒能增强AFT的致HCC作用。VanRensburg通过实验证明了AFT与HCC的发病是对数关系，线性相关。黄曲霉毒素在肝内可很快转化为具有活性的物质，并可与大分子物质结合。其AFB1代谢产物可能是一种环氧化物，可与DNA分子的鸟嘌呤残基在N7位行共价键结合，改变DNA的模板性质，干扰DNA的转录。从大量的HCC病人中已测出抑制基因P53的密码子249G至T的转变，提示P53中这一特异取代，可能是AFT引起基因改变的特征，从而间接支持这一真菌毒素的致癌作用。
5.寄生虫病肝寄生虫病与HCC之间的关系迄今尚未被确认。华支睾吸虫感染被认为是胆管细胞性肝癌的病因之一。泰国报道，华支睾吸虫感染者有11%发生HCC，说明肝吸虫病与HCC有一定相关性。在广西扶绥县肝癌病人中有43.3%吃生鱼史，而肝癌中94.1%为HCC而非胆管细胞癌，且合并肝硬化者达85.2%，这可提示肝吸虫病与肝癌并无直接关系。血吸虫病与HCC之间的关系亦未确定，多数学者认为两者并无因果关系，因为肝癌和血吸虫病二者的地理分布并不一致，而且晚期血吸虫病并发HCC多数是在混合结节性和小结节性肝硬化基础上，并非血吸虫病特有的肝纤维化，同时其1/4还合并有HBsAg阳性，因此，血吸虫病作为HCC的直接病因尚缺乏依据。
6.口服避孕药和雄激素1971年首次报道口服避孕药引起肝脏腺瘤。在实验研究中，给亚美尼亚仓鼠皮下植入15mg己烯雌酚小丸，几个月内发生HCC，如同时投予雌激素拮抗剂他莫昔芬(三苯氧胺)，则完全可预防HCC的发生，表明雌激素参与HCC的发生。在美国，口服避孕药其雌激素含量比我国高出8倍，它可引起良性肝腺瘤，也有发展为HCC者，中止服药，肝癌会退缩。但也有认为口服避孕药与HCC只是偶然的巧合。并且发现肝癌是雄激素依赖性肿瘤，HCC组织中雄激素受体多于雌激素受体，HCC男性多于女性。
7.乙醇在西方国家，饮酒是慢性肝病病因中最主要的因素，但回顾性病理解剖研究和前瞻性的临床与流行病学研究，表明乙醇和HCC尚无直接关系，充其量只是一种共致癌质。乙醇可增强HBV、亚硝胺、AFT、诱发HCC的作用，其促癌的机制未明。一些报道认为，乙醇能影响维生素A的代谢以及影响细胞色素P450活性，从而加速致癌原的生物转化作用。
8.环境因素江苏启东饮用沟塘水者HCC发病率为60/10万～101/10万，饮用井水者仅0～10/10万，饮用沟水者相对危险度增大。近年来，改善水质后已使该地区HCC发生率下降，其内在因素尚未完全明了。流行区水源中铜、锌、镆含量较高，钼含量偏低。HCC患者体内铜含量与水源中的变化一致，这些微量元素的改变在HCC病因学中可得到一些启示。近年来发现缺硒与HCC有关，缺硒是HCC的发生和发展过程中的一个条件因子。在非洲的最新资料显示，摄入过多的铁，可引起HCC。另外，中国人移居美国后，其第二代或以后几代人HCC的发病率都低于第一代，也低于迁居前出生地居民的HCC发病率，这些也说明了环境因素的重要性。
江苏启东饮用沟溏水者肝癌发病率为60～101/10万，饮用井水者仅0～19/10万。饮用沟水者相对危险度为3.00。调查发现沟溏水中有一种兰绿藻产生藻类毒素可能是饮水污染与肝癌发生的有关线索。
9.遗传因素在高发区HCC有时出现家族聚集现象，尤以共同生活并有血缘关系者的HCC罹患率高，有人认为这与肝炎病毒因子垂直传播有关，但尚待证实。另有研究结果提示，α1抗胰蛋白酶缺乏症患者发生HCC的危险性增加。HCC与血色素沉着症的联系，仅仅存在于那些患此病且能长期生存，以致发生肝硬化的患者。
10.其他致癌物质亚硝胺喂饲狒狒及猴子后可发生单结节肝癌，HBV、亚硝胺并存可引起多灶性、多结节肝癌。奶油黄(二甲基偶氮苯)、六氯苯、苯并芘、多氯联苯、三氯甲烷、1，2-二溴乙烷等物质均已证实具有致癌性。
黄曲霉毒素在肝癌高发区尤以南方以玉米为主粮地方调查提示肝癌流行可能与黄曲霉毒素对粮食的污染有关，人群尿液黄曲霉毒素B1代谢产物黄曲霉毒素M1含量很高。黄曲霉毒素B1是动物肝癌最强的致癌剂，但与人肝癌的关系迄今尚无直接证据。
总之，肝癌的发生是一个多因素综合作用的结果，确切的病因和机制尚待进一步的研究。
本病病情发展迅速，病死率高，严重的危害生命健康。由于目前尚难以一种因素满意解释我国和世界各地肝癌的发病原因和分布情况，故肝癌的发生可能由多种因素经多种途径引起;不同地区致癌和促癌因素可能不完全相同，什么是主要因素，各因素之间相互关系如何尚有待研究。
(二)发病机制
1.肝癌的大体形态及分类肝癌结节外观多数呈球状，边界不甚规则，肿瘤周围可出现“卫星结节”。肝脏周边部靠近包膜的癌结节一般凸出表面但无中心凹陷。癌结节切面多呈灰白色，部分可因脂肪变性或坏死而呈黄色，亦可因含较多胆汁而显绿色，或因出血而呈红褐色。出血坏死多见于大结节的中央部。癌结节质地与组织学类型有关，实体型癌切面呈均质、光滑且柔软;梁状型癌切面则干燥呈颗粒状;胆管细胞癌因富含胶原纤维质地致密。肝癌体积明显增大，重量可达2000～3000g，不伴肝硬化的巨块型肝癌体积更大，重量可达7000g以上。多数肝癌伴大结节性或混合性肝硬化，部分门静脉、肝静脉腔内可见癌栓形成。
(1)1901年Eggel分型：将肝癌大体分为巨块型、结节型和弥漫型三种类型。
①巨块型：癌组织呈大块状，可以是单发性，也可以由许多密集的小结节融合而成。一般以肝右叶多见，约占73%，类似膨胀性生长，周围可有假包膜形成，合并肝硬化较轻，手术切除率较高，预后也较好。但有报道伴有“卫星结节”的巨块型肝癌预后差。
②结节型：肝癌由许多大小不等的结节组成，也可由数个结节融合成大结节，常伴有明显肝硬化，手术切除率低，预后较差。
③弥漫型：最少见，主要由许多癌结节弥散分布于全肝，伴肝硬化，预后极差。这一传统分型已沿用至今，主要适用于已有临床表现的肝脏较大和较晚期肝癌。
肉眼观察原发性肝癌既有上述不同类型，其发生之方式因此也有不同解释。有的学者认为肝癌的发生是多中心的，即癌肿是同时或相继地自不同的中心生出;也有人认为癌肿的发生是单中心的，即癌肿初起时仅有一个中心，而肝内的其他结节均为扩散转移的结果。就临床的观点看来，不论肝癌是以何种方式发生，显然结节型及弥散型的肝癌更为严重，因为这种肝癌的恶性程度很高，且病变已经累及肝脏的两叶，故预后最劣。
(2)奥田邦雄(日本)结合肝癌的生长方式将肝癌分为：
①膨胀型：癌肿边界清晰并有包膜形成，有单结节或多结节，常伴有肝硬化。
②浸润型：癌肿边界不清，多数不伴肝硬化。
③混合型：在膨胀型癌灶外伴有浸润型肝癌存在，同样分为单结节型和多结节型。
④弥漫型：肝脏弥散性的小结节癌灶，结节直径多在1cm以下，分布于整个肝脏。
⑤特殊型：如带蒂外生型、肝内门静脉癌栓而无实质癌块等。不同地区肝癌的病理表现不同，如日本以膨胀型为多，北美以浸润型为多，南非的肝癌常不伴有肝硬化。
(3)我国目前应用的肝癌大体分类标准：全国肝癌病理协作组在Eggel分类基础上又提出以下分型即弥漫型、块状型(包括单块状、融合块状、多块状)、结节型(包括单结节、融合结节和多结节)、小癌型。
①弥漫型：癌结节小，呈弥散性分布。此型易与肝硬化混淆。
②块状型：癌肿直径>5cm，其中>10cm者为巨块型。可在分为3个亚型。
A.单块型：单个癌块，边界较清楚或不规则，常有包膜。
B.融合型：相邻癌肿融合成块，周围肝组织中有散在分布的卫星癌结节。
C.多块型：由多个单块或融合块癌肿形成。
③结节型：癌结节直径>5cm，可再分为3个亚型：
A.单结节型：单个癌结节，边界清楚有包膜，周边常见小的卫星结节。
B.融合结节型：边界不规则，周围散在卫星结节。
C.多结节型：分散于肝脏各处，边界清楚或不规则。
④小癌型：单个癌结节直径≤3cm，或相邻两个癌结节直径之和≤3cm。边界清楚，常有明显包膜。
2.组织学分型根据肝癌的组织学来源，将其分为3型：
(1)肝细胞癌：最多见，多数伴有肝硬化。一般相信系由实质细胞产生，占肝癌病例之90%～95%(我国占91.5%)，主要见于男性。癌细胞呈多角形，核大而且核仁明显，胞浆呈颗粒状，为嗜酸性，排列成索状或巢状，尤以后者为多见，有时在分化较好的癌细胞中可见到胆汁小滴。癌巢间有丰富的血窦，癌细胞有向血窦内生长的趋势(图1)。肝细胞癌分为索状/梁状型、索状腺样型、实体型和硬化型四种类型。同一病例中有时可见结节性增生、腺瘤和肝癌等不同病变同时存在，且常伴有肝硬化。
(2)胆管细胞癌：女性多见，约占女性肝癌的30.8%。根据其来源可分为两种，一种来自小胆管，癌细胞较小，胞浆较清晰，形成大小不一的腺腔，间质多而血窦少，这一类在临床相对多见。另一种来自大胆管上皮，癌细胞较大，常为柱状，往往形成较大的腺腔，这一类较少见。胆管细胞癌不分泌胆汁而是分泌黏液(图2)。胆管细胞癌根据形态一般分为管状腺癌、鳞腺癌、乳头状腺癌三种亚型。与肝细胞癌相比，胆管细胞癌往往无肝病背景，极少伴有肝硬化，癌块质硬而无包膜，结缔组织较多，以淋巴道转移为主，临床表现为早期出现黄疸、发热，门脉高压症状少见，仅约20%患者AFP轻度增高。
(3)混合型：较少见，其特点是部分组织形态似肝癌细胞，部分似胆管癌细胞，两种细胞成分有的彼此分隔，有的混杂，界线不清。混合型肝癌可分为分离型、过渡型、混杂型三种亚型。
(4)超微结构：肝癌细胞超微结构特点有：①细胞大，形态不规则。血管壁有基底膜，Disse间隙充以胶质纤维，血窦内皮细胞可能缺如，癌细胞直接与血液接触。毛细胆管少，结构不清，管侧细胞间隙不规则增宽，相对的细胞膜有大小不一的微绒毛。上述增宽的间隙可与Disse间隙或血窦相连;②细胞器数量和类型与肝癌分化有关，高分化的癌细胞保留线粒体，有较多扩张的粗面内质网，核糖体较多，有时光面内质网呈螺纹状，称“指印”或“髓鞘”。分化低的癌细胞细胞器减少，线粒体大而异形，稀少，有时有包涵体，整个细胞显得单调。③细胞核大，不规则，可内陷，黏膜粗糙，核周间隙扩张，甚至形成囊泡。核仁多、大且不规则。
相对特征的亚微变化：①假包涵体;胞核不规则内陷，形成囊袋或分叶状，其中包罗含细胞器的胞浆;②髓样小体：由次级溶酶体中残留的线粒体或内质网形成的同心圆结构。
此外，在肝癌细胞中能发现一些特殊物质：①糖原颗粒;②脂滴;③AFP在粗面内质网集中处;④HBsAg位于光面内质网，HBcAg位于细胞核，HCV样颗粒位于核内。
3.肝细胞癌的分级国内外对原发性肝癌曾有过各种不同的临床分型方法，如Berman将其分为显著癌肿型、急腹症型、发热型、隐匿型和转移型，以显著癌肿型占多数。国内钟学礼等将其归纳为10型，即肝肿大型、肝脓肿型、肝硬化型、阻塞性黄疸型、腹腔出血型、血糖过低型、胆囊炎与胆石症型、慢性肝炎型、腹内囊肿型及弥漫性癌肿型;林兆耆等又增加了类白血病型及截瘫型，共12型。上述这些分型方法都是根据中、晚期肝癌患者的临床表现加以区分的，而对无临床症状的早期患者均不适用。因此，由于原发性肝癌临床表现的多样化，临床上对这些患者均应加以详细询问病史及体格检查，特别对患过肝病的患者尤须提高警惕。
根据癌细胞的分化程度，将肝细胞癌分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四级，其中Ⅰ级为高分化型，Ⅱ、Ⅲ级为中分化型，Ⅳ级为低分化型。以中分化型肝细胞癌最多见。
Ⅰ级：癌细胞形态与正常肝细胞相似。一般呈索条状排列，胞浆呈嗜酸性，核圆，大小较规则，核分裂少见。
Ⅱ级：癌细胞形态轻度变形，呈索条状或巢状排列，核浆比例明显增大，胞浆轻度嗜碱性，常可见到胆汁小滴，核分裂增多。
Ⅲ级：癌细胞明显变形，呈巢状排列，核浆比例增大，胞浆染色呈嗜酸性，胆汁小滴少见，核的大小、染色不规则，核分裂多见，有时见癌巨细胞。
Ⅳ级：癌细胞呈明显异形，可见到梭形细胞和多核巨细胞，胞浆少而核深染，核分裂多，细胞排列紊乱，常无胆汁小滴。
4.肝细胞癌的TNM分期
UICC1987年关于原发性肝癌的TNM分类如下：
Tx原发肿瘤不明，T0无原发癌证据。
T1：单个结节≤2cm，无血管侵犯。
T2：单个结节≤2cm，侵犯血管，或多个局限一叶，≤2cm，未侵犯血管;或单个，>2cm，未侵犯血管。
T3：单个结节，>2cm，侵犯血管;或多个，局限于一叶，≤2cm，侵犯血管;或多个，一叶内，>2cm，伴或不伴血管侵犯。
T4：多个结节，超出一叶;或侵犯门静脉主支或肝静脉。
N0：局部淋巴结无转移。
N1：有局部淋巴结转移。
M0：无远处转移。
Ml：有远处转移。
日本在TNM分类基础上将肝癌分为4期，Ⅰ期为T1N1M0;Ⅱ期为T2N0M0;Ⅲ期为T3N0M0或T1～3N1M0;Ⅳa期为T4N0～1M0，Ⅳb期为T1～4N0Ml(表1)。
研究表明，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb期手术切除率分别为100%、82.7%、76.3%、51.4%和50.0%;根治性切除率为88.9%、60.2%、32.6%、7.6%和6.3%;治疗后三年生存率分别为Ⅰ期88.2%，Ⅱ期60.0%，Ⅲ期28.0%，Ⅳa期12.1%。
5.特殊类型的肝癌
(1)纤维板层型肝癌：纤维板层型肝癌(fibrolamemellarcarcinomaofliver)是近年发现和认识的一种特殊类型的肝细胞癌，具有许多不同于HCC的特点：①多见于青年;②少有HBY感染背景;③少伴有肝硬化;④AFP常呈阴性;⑤瘤灶常为单发;⑥肿瘤生长缓慢;⑦手术切除率高;⑧不论切除与否预后均较好。中位生存期HCC为6个月，而纤维板层型肝癌可达32～68个月;获手术切除的HCC中位生存期22个月，纤维板层型肝癌达50个月。纤维板层型肝癌的病理诊断标准为：①强嗜酸性颗粒状的癌细胞浆;②在癌细胞巢间有大量平行排列的板层状纤维基质。此型肝癌在西方国家肝癌中所占比例较高，而我国、日本、非洲等地则少见。新近发现其胶原基质主要含胶原Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ，癌细胞常表达转化生长因子β1(TGF-β1)，而基质细胞则表达白细胞介素6(IL-6)，这些细胞因子的过量表达可能与胶原基因表达的改变有关。
(2)小肝癌：单个癌结节直径或相邻两个癌结节直径之和小于3cm的肝癌称为小肝癌。与大肝癌比较，小肝癌在病理上具有的特点：①常为单个结节，有报道小肝癌中仅3%伴有卫星结节，卫星结节的发生率常与肿瘤大小呈正相关。②常形成包膜，尤其以膨胀性生长为主，如

<细胞凋亡与肝癌>

1 细胞凋亡
细胞凋亡(r,poplt~sls)又称程序性细胞死亡(pro，
grammed cell death，PCD)，是活体内单个细胞或小团
细胞的死亡，是机体为维护自身稳定在基因调控下
细胞发生主动消亡的过程 细胞凋亡与坏死是细胞
死亡的两种不同形式 凋亡的细胞胞膜不破裂，不
自溶，而是形成凋亡小体，凋亡也不引起急性炎症反
应。生理情况下细胞凋亡参与胚胎的发生、发育、衰
老、器官细胞平衡稳定等过程，病理情况下与肿瘤等
疾病发生有关
常用的细胞凋亡检测方法有：@光镜、电镜：凋
亡小体是形态学中特征性改变。② 流式细胞仪技
术：凋亡细胞内DNA裂成小片段从细胞内漏出，在
DNA组方图上G，／Go峰偏侧出现亚二倍体细胞的峰
型即摄亡峰，此峰DNA含量的百分比即为搏亡细胞
的量。③DNA凝胶电泳：凋亡细胞核小体连接区断
裂，电泳时出现特征性的梯状DNA带。④ 原位末端
标记技术：主要通过DNA片段的检测米证实细胞凋
亡的存在。
2 细胞凋亡与肝癌的形成
细胞凋亡与肝癌的发生发展有关。正常人体细
胞增生与死亡处于动态平衡，从而保持细胞总数的
恒定。细胞增生与凋亡之间的平衡失调对细胞癌变
的引发、癌前细胞和癌细胞的生存、生长起着基本作
用。细胞复制的增强有助于增加突变频率，而细胞
凋亡通过丢失突变细胞抵抗致癌过程。若基因突变
使凋亡调控信号下调，则发生突变的细胞得以生存，
并可异常增生，最终形成肿瘤 。Grasl—Kraupp—B
等0 的实验表明在肿瘤发展过程中，肿瘤细胞不仅
表现为过度增生，而且具有远远高于正常组织的凋
亡率．在肿瘤发展的各个阶段增生大于凋亡，从而保
持癌细胞数量的净增加。凋亡抑制剂如生长因子、
雌激素、雄激素、苯巴比妥等可加速肿瘤的增长，而
凋亡诱导剂如肿瘤坏死因子、转化生长因子、氧自由
基、放疗、化疗药等能诱导肝细胞儡亡而削弱肿瘤生
长 ：Soini等” 发现在肝细胞肝癌中细胞增殖、凋
亡和坏死的复合指标较任一单独指标能更准确地反
魄肿瘤的预后，肿瘤组织中细胞增殖旺盛而凋亡和／
或坏死不显著的病例临床预后更差
3 肝癌细胞凋亡的基因调控
肝癌细胞凋亡的启动与发展受多种基因及其产
物的调控。c—myc基因有双重作用，当有生长因子
存在时致细胞增生，元生长因子存在时， f起细胞凋
亡。肝癌和癌旁组织中均存在c—myc表达增高，而
癌旁组织的表达则低于癌组织 。bcl一2基因家族
包括bcl—Xs和bax等为凋亡促进基因，bcl—X 和
bcl一2等为凋亡抑制基因 bcl一2高表达能增加靶
细胞对凋亡诱发因素的抵抗性，抑制凋亡。bax可
与bcl一2、bcl—X 形成异二聚体使后二者失活，促
进凋亡- 。Fas是一种介导凋亡的细胞表面蛋白，
Fas传导凋亡信号是通过与Fas配体或Fas抗体结
台实现的。用Fas基因转染肝癌等肿瘤细胞而表达
Fas抗原+再以Fas抗体处理经转染的肿瘤细胞可使
其发生凋亡l1j p53属肿瘤抑制基因，野生型p53
在细胞DNA损伤时可诱导细胞凋亡，而突变型p53
可抑制野生型p53的功能，肝癌中p53突变率较高，
影响细胞凋亡的启动，使肿瘤细胞存活并增殖 。
m 基因通过抑制核酸内切酶的活性显著降低细胞
凋亡的发生 j。Rb基因也为肿瘤抑制基因．肝癌检
测发现Rb基因缺失。研究表明Rb基因对细胞捅
亡具有一定影响_】 。nm23基因主要 l起c—myc
的表达，促进细胞凋亡 。总之，肝癌细胞凋亡是一
个多基因参与的复杂调控机制，当促河亡基因与抑
凋亡基因失去正常调控，控制某一细胞捅亡的基因
失活，则该细胞不能正常凋亡而长期存活，进而细胞
某些癌基因活化、表达，导致细胞恶变，形成肿瘤。
4 展望
总之，细胞凋亡与肝癌的发生、发展、治疗、预后
均密切相关。但目前只局限于凋亡现象以及凋亡调
控因素的相关性研究，还需进一步探讨其发生机制：
诱导肿瘤细胞凋亡在肿瘤治疗中具有重要意义，放
射治疗、化学药物治疗、热疗和激素治疗等传统肿瘤
治疗中均显示凋亡细胞的增加_l 。因此，随着肝癌
细胞捅亡的深人认识，可以采取一些新的可行的促
细胞凋亡的治疗方式，不断改进和完善肝癌的临床
治疗措施。

就是这个,不过里面很多错别字,自己留意看看.
发表在《 医学理论与实践 》2002年 15卷 6期

李华顺出生于哪里

李华顺
李华顺，男，汉族，1963年3月生，山东泰安人，医学博士和理学博士、博士生导师，干细胞专家、抗炎抗肿瘤药物研发专家。现任阿思科力生物科技公司董事长、总裁、首席科学家；中国科学院上海高等研究院兼职特聘研究员；中国医学科学院苏州系统医学研究所兼职教授。从2007年7月回国至今，作为课题负责人承担国家级研究课题七项，分别为科技部重大科学研究计划课题（项目编号2007CB947202；2009CB941402；2009R0002；2014CB964600）和国家自然科学基金（项目编号30771102;31071283），并且担任国家重大新药创制项目（2013ZX09509104）首席科学家，专注研究抗癌抗炎蛋白药物和细胞药物。
中文名：李华顺
外文名：HuashunLi
国籍：中国
民族：汉族
出生地：山东省泰安市
出生日期：1963年3月
职业：科学家、医生
毕业院校：上海第二军医大学、美国华盛顿大学-圣路易斯
信仰：历史唯物主义、辩证唯物主义
主要成就：CAR-NK肿瘤免疫细胞治疗
抗癌抗炎蛋白药物
不对称性细胞分裂
BiTE双特异抗体药物
神经轴突导向、细胞迁移
代表作品：Cell,Neuron,Neuron,NatureNeuroscience,Genes&Development,Development
性别：男
职称：教授
职务：阿思科力生物科技公司董事长、总裁
个人履历
李华顺，男，1963年3月出生于山东省泰安市，1981年毕业于山东师范大学附属中学，1981年到1986年中国人民解放军第二军医大学获医学学士，1986年到1989年中国人民解放军总医院获血液病学硕士，1989年到1991年在中国人民解放军第306医院医生，1991到1994年在美国约翰霍普金斯大学访问学者，1994年到1999年美国圣路易斯华盛顿大学在饶毅实验室做博士论文获神经生物学理学博士学位。1999年到2005年美国加利福尼亚大学旧金山分校在美国科学院院士LilyYehJan(叶公杼)和Jan,YuhNung(詹裕农）实验室博士后，2005到2007年在美国乔治亚医学院分子医学和遗传学研究所任终身系列助理教授。2007年到2012年四川大学特聘教授、发育细胞生物学研究员、华西发育干细胞研究所所长。2013年到2015年上海同济大学特聘教授、转化医学高等研究院特聘研究员。2013年至今阿思科力（苏州）生物科技有限公司董事长、总裁、首席科学家；中国科学院上海高等研究院兼职特聘研究员。中国医学科学院苏州系统医学研究所兼职教授。
李华顺博士在学术成就上1）揭示了视网膜与晶状体发育关系；2）揭示了双眼发育形成的机制；3）揭示神经轴突导向的分子机制；4）揭示了神经元迁移的分子机制；5）揭示了神经干细胞不对称性分裂的分子机制；6）揭示了囊泡融合分子再循环的机制。李华顺博士的主要研究方向为发育细胞生物学、抗肿瘤抗炎蛋白和细胞药物研发与产业化。在该领域已有三十多年科研经验，已在Cell,Neuron,Gene&Development,NatureNeuroscience,Development及等国际顶级杂志发表论文30篇，被他引3000余次。从2007年7月回国至今，作为课题负责人承担国家级研究课题七项，分别为中华人民共和国科技部重大科学研究计划课题（项目编号：2007CB947202；2009CB941402；2009R0002；2014CB964600）和国家自然科学基金（项目编号：30771102；31071283），江苏省省重点研发计划项目(项目编号：BE2016677），并担任国家重大新药创制项目（2013ZX09509104）首席科学家，专注研究抗癌抗炎蛋白药物和细胞药物。李华顺博士在神经轴突导向、神经细胞迁移、肿瘤细胞迁移、神经干细胞不对称性分裂、CAR-T/CAR-NK抗肿瘤细胞药物、抗炎及抗肿瘤双特异抗肿瘤药物方面取得卓越成就，在国际上处领先地位。自2013年12月创建公司以来，在国家重大新药创制专项支持下，已申请和获得50多项发明专利，其中全球发明专利（PCT)有14项，已研发出多种CAR-NK抗肿瘤的细胞药物、双特异抗体抗肿瘤蛋白药物和长效融合蛋白抗脓毒血症、抗炎药物。李华顺博士的发明将为重度癌症和炎症患者健康康复带来希望。
工作经历
1981-1986：中国人民解放军第二军医大学海医系学员
1986-1989：中国人民解放总军医院硕士生
1989-1991：中国人民解放军第306医院研究员
1991-1994：美国约翰霍普金斯大学访问学者
1994-1999：美国圣路易斯华盛顿大学博士生
1999-2005：美国加州大学旧金山分校博士后
2005-2007：美国乔治亚医学院终身系列助理教授
2007-2012：四川大学特聘教授
2013-2014：中科院同济大学附属东方医院干细胞工程转化医学中心主任
2013-2015：同济大学转化医学高等研究院特聘教授
2013-至今：阿思科力生物科技有限公司董事长、总裁、首席科学家
2013-至今：中国科学院上海高等研究院兼职特聘研究员
2017-至今：中国医学科学院苏州系统医学研究所兼职教授
获奖和荣誉
FightforSightPostdoctoralFellowship1993-1994
ViktorHamburgerAwardinDevelopmentalBiology1997
WashingtonUniversitySchoolofMedicine
SpencerT.andAnnW.OlinMedicalScienceFellowship1998-1999
WashingtonUniversitySchoolofMedicine
NationalResearchServiceAward2000-2003
NationalInstituteofHealth
苏州工业园区科技领军人才2013
苏州姑苏创新创业领军人2015
学术兼职
2007---至今中国神经科学学会会员
2007---至今中国细胞生物学学会会员
2019---至今中国医药生物技术协会会员
2000---至今美国神经科学学会会员
2000---至今美国细胞生物学会会员
研究方向
不对称性细胞分裂
主要研究神经干细胞不对称性细胞分裂、干细胞免疫细胞的定向分化。这些研究成果以第一作者或通信作者的方式发表在世界著名的学术刊物NatureNeuroscience,Neuron,Cell,Genes&Development,Development,CellReports等，其中以第一或通信作者发的文章累计影响因子达96，总共被引用3000多次。回国后任四川大学特聘教授、华西发育干细胞研究所所长、同济大学转化医学高等研究特聘研究员、同济大学医学院教授、同济大学东方医院干细胞工程转化医学中心主任，继续研究干细胞不对称细胞分裂的分子机制；承担了包括科技部重大科学研究计划，自然基金面上项目，国际合作等一系列科研项目。
抗肿瘤药物研发
神经轴突导向因子的发现被认为继1981年诺贝尔生理医学奖RogerSperry提出“化学亲和假说”之后神经发育生物学的重大突破。李华顺博士在美国华盛顿大学饶毅教授实验室原创性发现了神经导向因子，与当时在加州大学伯克利分校任教的著名科学家CoreyGoodman教授及在加州大学旧金山分校任教的著名科学家MarcTessier-Lavigne教授实验室共同发表同一期生物学顶级杂志《细胞》(Cell96,807-818，1999)；随后研究发现此信号通路与恶性肿瘤细胞转移和炎性细胞浸润密切相关，以此新机制为基础申请的《导向分子为机理的新型药物的研发》项目，被列为国家重大新药创制项目(2013ZX09509104,3048万元人民币)。在此项目支持下，已研发出长效抗炎抗肿瘤药物，在抑制非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、星形胶质细胞瘤转移、治疗脓毒血症、肺纤维化方面具有显著疗效。此药物具有广谱的抗肿瘤转移及非细菌性炎症效果，将会极大改善和提高广大患者的生活质量。
肿瘤免疫细胞治疗
嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T细胞治疗）和免疫检查点阻断治疗为代表的新兴治疗技术取得了前所未有的疗效，无可争议地奠定了其作为癌症治疗重要手段的地位。CAR-T细胞治疗是自体T细胞在嵌合抗原受体的引导下特异性消灭癌细胞的治疗方法，该疗法治疗血液恶性肿瘤效果卓著：急性淋巴细胞白血病达到90%以上的完全缓解率，慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤达到50%以上的完全缓解率，有些患者在经CAR-T细胞治疗后几年都没有复发，有治愈的迹象。免疫检查点阻断治疗是利用单克隆抗体释放抑制T细胞功能的刹车--免疫细胞和癌细胞表面的抑制T细胞激活的分子--恢复T细胞抗肿瘤活性的一种癌症治疗方法，该疗法能引起持久的抗肿瘤反应和长期的缓解。
除了显著的治疗效果外，CAR-T细胞治疗和免疫检查点阻断治疗也有其不足之处。CAR-T细胞的不足之处，包括1）在实体瘤的治疗中尚未实现突破；2）副作用较大，特别是发生严重细胞因子风暴的几率较大；3）个体化治疗、不能规模化、成本高。免疫检查点阻断治疗主要不足之处是不同肿瘤临床应答率差别较大，有些肿瘤应答率较低只有少部分患者能够从治疗中获益。
为解决这些问题，李华顺博士带领的团队利用前沿合成生物学技术和人工智能进化筛选工程技术，在国际上率先研发出BiCAR技术，极大地促进了免疫治疗的发展。
BiCAR技术将嵌合抗原受体和免疫检查点阻断分子构建在同一个载体上，并以此载体改造T细胞或NK细胞，这样所得到的CAR-T/NK细胞即为BiCAR-T/NK细胞。相比单一的CAR-T/NK细胞治疗和免疫检查点阻断治疗，BiCAR-T/NK细胞治疗具有显著的优势：
1.BiCAR-NK细胞克服个性化治疗的缺陷
CAR-T技术需要抽患者的血液，在体外分离T淋巴细胞、激活、转导、培养，一是培养时间长，需要2-3周时间；二是患者的T淋巴细胞质量差，50%以上的患者T淋巴细胞，不易转导携带CAR的载体。而BiCAR-NK是工程化的NK细胞，不用自体细胞，可以即时使用，一般癌症患者属于“急诊”，尤其手术、化疗后复发的患者，肿瘤细胞每天倍增，需要立即治疗，BiCAR-NK的“即时性”解决了这一问题。
2.CAR-T/NK治疗和免疫检查点阻断联合治疗克服单药治疗的局限
首先，联合治疗克服了抗体药物治疗的局限。通过静脉给予的抗体药物在体内的代谢周期短，生物利用度低，需要多次给药，而且全身给药副作用很大。BiCAR-T/NK细胞将抗体药物直接输送至肿瘤部位，生物利用度大大提高，而且随着CAR-T/NK细胞的增殖持续产生，发挥持久作用。
其次，联合治疗能大大促进CAR-T/NK细胞的抗肿瘤效果。CAR-T细胞进入肿瘤内部后，被其中的免疫抑制性细胞和细胞因子所压制，起不到抗肿瘤效果，BiCAR的小分子进入肿瘤内部后能解除这些抑制，不仅使CAR-T能正常发挥作用，而且调动机体所有免疫细胞，集中优势兵力，一举歼灭肿瘤细胞。
主要贡献
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