中科大单革在NSMB报道一类新的非编码RNA(核糖核酸的分类)

中科大单革在NSMB报道一类新的非编码RNA

2016年10月11日讯 10月3号，来自中科大单革教授课题组在《Nature Structural & Molecular Biology》发表文章，文章报道了该实验室发现并命名了一个从裂殖酵母到人类都非常保守的长链非编码RNA--5S-OT，在小鼠中，5S-OT能在其被转录产生的染色质区域原位调控5S核糖体RNA（5S rRNA）的转录，详细内容见下方正文官方介绍。

近几年，单革教授在非编码RNA领域做出多项漂亮的工作。2012年在《Nature Communications》上的文章显示，非编码RNA可以具有物种间的调控作用，并且暗示非编码RNA可能参与了物种之间相互关系形成的进化过程；2015年年在《Nature Structural & Molecular Biology》上发表文章命名了一类与RNA聚合酶II相关的环状RNA--外显子-内含子circRNAs（EIciRNAs），并且揭示了该RNA在参与细胞核中基因表达调控的新功能。

单革教授简介

1995年 7月毕业于兰州大学细胞生物学专业，获学士学位。1998年 7月毕业于于中国科学院上海细胞生物学研究所，获发育生物学硕士学位。2005年获美国佐治亚州立大学生物学系神经生物学博士学位，主要从事线虫中转录因子对GABAergic神经元基因表达的调控及其对线虫行为影响的研究。2005年1月至2008年2月，在美国爱默蕾大学医学院人类遗传学系从事博士后研究，主要方向为microRNA及siRNA通路的功能和调控，独立确认了一类调控microRNA及siRNA通路的小分子。

单革教授的研究成果在国际顶级生物学杂志《Nature Biotechnology》发表后，获得《Facultyof 1000》、《Science Daily》等学术界的好评。2008年3月至2009年8月，在美国耶鲁大学医学院分子细胞与发育生物学系师从RNA酶的共同发现人、1989年诺贝尔化学奖获得者Sidney Altman博士，进行细菌非编码RNA调控基因表达等研究。2010年10月单革教授获中国科学院百人计划项目资助，目前主要从事神经干细胞与非编码RNA研究。

以下为中科大生科院官网报道原文：

2016.10.03，单革教授实验室在Nature Structural & Molecular Biology发表文章，报导了其实验室发现并命名了的一个从裂殖酵母到人均具有的长链非编码RNA，5S-OT。因此，5S-OT可能是目前已知的最古老的由RNA聚合酶II转录产生的长链非编码RNA。进一步的研究表明，此长链非编码RNA在哺乳动物（文章中以小鼠及人的细胞为研究对象）中可以在其被转录产生的染色质原位（in cis）调控另一个非编码RNA，即5S核糖体RNA（5S rRNA）的转录。5S rRNA实际上是由另一个RNA聚合酶，即RNA聚合酶III转录产生的。因此5S-OT以in cis的作用方式介导了5S rDNA基因组位点RNA聚合酶II 和RNA聚合酶III转录活性的协同。

非常有意思的是，在高级灵长类和人类当中，5S-OTRNA获取了调控多个基因可变剪切的新功能。在高级灵长类和人类中，5S-OT中插入了一个反义Alu序列，并因此同时产生了一个多嘧啶（polypyrimidine-tract， Py）位点。Alu是一种灵长类特异的基因组短重复序列，而人类基因组DNA中约10%的序列为Alu的正向或反向序列。随后在人细胞中的研究发现，人类5S-OTRNA可以通过其Py位点招募参与pre-mRNA剪切的蛋白质U2AF65，进而通过5S-OTRNA中的反向Alu序列与靶标pre-mRNA当中的正向Alu序列的互补配对、将U2AF65蛋白带到受其调控的pre-mRNA上。非灵长类动物的5S-OTRNA不具有Py位点、不与U2AF65蛋白有相互作用、因而不能调控相应物种中的mRNA可变剪切。

该发现一个直接的应用是可以利用人类5S-OTRNA的这一调控机理、通过人工设计的、针对特定基因序列的“改装版”5S-OT来调控特定基因的剪切。在文章中、把人5S-OTRNA中的反义Alu序列换为与特定基因pre-mRNA互补的序列、即可调控该基因的可变剪切。很多人类疾病与基因剪切异常相关、未来有可能以这一发现为基础发展出生物技术来“纠正”基因的可变剪切。

文章的共同第一作者为博士生胡珊珊和硕士王小林。研究得到了科技部、中科院、国家基金委、以及中科大非编码RNA功能及功能机理创新团队的经费支持。

核糖核酸的分类

　　
RNA是以DNA的一条链为模板，以碱基互补配对原则，转录而形成的一条单链，主要功能是实现遗传信息在蛋白质上的表达，是遗传信息传递过程中的桥梁。tRNA的功能是携带符合要求的氨基酸，以mRNA为模板，合成蛋白质。
RNA由核糖核苷酸经磷酯键缩合而成长链状分子。一个核糖核苷酸分子由磷酸，核糖和碱基构成。RNA的碱基主要有4种，即A腺嘌呤 ，G鸟嘌呤 ，C胞嘧啶 ，U尿嘧啶 。其中，U尿嘧啶取代了DNA中的T胸腺嘧啶而成为RNA的特征碱基。 如果说mRNA是合成蛋白质的蓝图，则核糖体是合成蛋白质的工厂。但是，合成蛋白质的原材料——20种氨基酸与mRNA的碱基之间缺乏特殊的亲和力。因此，必须用一种特殊的RNA——转移RNA（transferRNA，tRNA）把氨基酸搬运到核糖体上，tRNA能根据mRNA的遗传密码依次准确地将它携带的氨基酸连结起来形成多肽链。每种氨基酸可与1-4种tRNA相结合，已知的tRNA的种类在40种以上。
tRNA是分子最小的RNA，其分子量平均约为27000(25000-30000），由70到90个核苷酸组成。而且具有稀有碱基的特点，稀有碱基除假尿嘧啶核苷与次黄嘌呤核苷外，主要是甲基化了的嘌呤和嘧啶。这类稀有碱基一般是在转录后，经过特殊的修饰而成的。
1969年以来，研究了来自各种不同生物，：如酵母、大肠杆菌、小麦、鼠等十几种tRNA的结构，证明它们的碱基序列都能折叠成三叶草形二级结构（图3-23），而且都具有如下的共性：
①5’末端具有G（大部分）或C。
②3’末端都以ACC的顺序终结。
③有一个富有鸟嘌呤的环。
④有一个反密码子环，在这一环的顶端有三个暴露的碱基，称为反密码子（anticodon）.反密码子可以与mRNA链上互补的密码子配对。
⑤有一个胸腺嘧啶环。 核糖体RNA(ribosomalRNA，rRNA）是组成核糖体的主要成分。核糖体是合成蛋白质的工厂。在大肠杆菌中，rRNA量占细胞总RNA量的75%-85%，而tRNA占15%，mRNA仅占3-5%。
rRNA一般与核糖体蛋白质结合在一起，形成核糖体（ribosome），如果把rRNA从核糖体上除掉，核糖体的结构就会发生塌陷。原核生物的核糖体所含的rRNA有5S、16S及23S三种。
S为沉降系数（sedimentationcoefficient），当用超速离心测定一个粒子的沉淀速度时，此速度与粒子的大小直径成比例。5S含有120个核苷酸，16S含有1540个核苷酸，而23S含有2900个核苷酸。而真核生物有4种rRNA，它们分子大小分别是5S、5.8S、18S和28S，分别具有大约120、160、1900和4700个核苷酸。rRNA是单链，它包含不等量的A与U、G与C，但是有广泛的双链区域。在双链区，碱基因氢键相连，表现为发夹式螺旋。
rRNA在蛋白质合成中的功能尚未完全明了。但16S的rRNA3’端有一段核苷酸序列与mRNA的前导序列是互补的，这可能有助于mRNA与核糖体的结合。 MicroRNAs（miRNAs）是在真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA，其大小长约20~25个核苷酸。成熟的miRNAs是由较长的初级转录物经过一系列核酸酶的剪切加工而产生的，随后组装进RNA诱导的沉默复合体，通过碱基互补配对的方式识别靶mRNA，并根据互补程度的不同指导沉默复合体降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA的翻译。最近的研究表明miRNA参与各种各样的调节途径，包括发育、病毒防御、造血过程、器官形成、细胞增殖和凋亡、脂肪代谢等等。
除了上述几种主要的RNA外还有一些其他RNA： (small RNA)
存在于真核生物细胞核和细胞质中，它们的长度为100到300个碱基(酵母中最长的约1000个碱基)。多的每个细胞中可含有105 ～106 个这种RNA分子，少的则不可直接检测到, 它们由RNA聚合酶Ⅱ或RNA聚合酶Ⅲ所合成, 其中某些象mRNA一样可被加帽。
主要有两种类型的小分子RNA:一类是snRNA(small nuclear RNA),存在于细胞核中；另一类是scRNA(small cytoplasmic RNA)，存在于细胞质中。
小分子RNA通常与蛋白质组成复合物, 在细胞的生命活动中起重要的作用, 。
①snRNA：
snRNA (smallnuclearRNA，小核RNA）。它是真核生物转录后加工过程中RNA剪接体（spilceosome）的主要成分。发现有五种snRNA，其长度在哺乳动物中约为100-215个核苷酸。snRNA一直存在于细胞核中，与40种左右的核内蛋白质共同组成RNA剪接体，在RNA转录后加工中起重要作用。某些snRNPs和剪接作用密切相关，它们分别与供体和受体剪接位点以及分支顺序相互补。
其中位于核仁内的snRNA称为核小体RNA（small uncleolar RNA），参与rRNA前体的加工及核糖体亚基的组装。
②scRNA：
scRNA（small cytoplasmic RNA，细胞质小RNA）主要位于细胞质内，种类较多，参与蛋白质的合成和运输。SRP颗粒就是一种由一个7SRNA和六种蛋白质组成的核糖核蛋白体颗粒,主要功能是识别信号肽, 并将核糖体引导到内质网。 反义RNA(antisenseRNA），它参与基因表达的调控。
上述各种RNA分子均为转录的产物，mRNA最后翻译为蛋白质，而rRNA、tRNA及snRNA等并不携带翻译为蛋白质的信息，其终产物就是RNA。 另外还有一种特别的RNA（其分类与上述RNA分类无关）——核酶
核酶(ribozyme)一词用于描述具有催化活性的RNA, 即化学本质是核糖核酸(RNA), 却具有酶的催化功能。核酶的作用底物可以是不同的分子, 有些作用底物就是同一RNA分子中的某些部位。核酶的功能很多,有的能够切割RNA, 有的能够切割DNA, 有些还具有RNA 连接酶、磷酸酶等活性。与蛋白质酶相比，核酶的催化效率较低，是一种较为原始的催化酶。
大多数核酶通过催化转磷酸酯和磷酸二酯键水解反应参与RNA自身剪切、加工过程，也具有特异性，甚至具有Km值。
其发现是 科学家大肠杆菌RNaseP蛋白在切去部分后,在体外高浓度镁离子的情况下,留下的RNA部分(MIRNA)具有酶活性 。 【新型生命暗物质】非编码RNA(核糖核酸)，被称为生命体中“暗物质”。日前，中国科学技术大学单革教授实验室发现一类新型环状非编码RNA，并揭示了此类非编码RNA的功能和功能机理。成果发表在国际知名杂志《自然·结构和分子生物学》上。非编码RNA是一大类不编码蛋白质，但在细胞中起着调控作用的RNA分子 。
正如宇宙间存在着许多既看不到也感觉不到的“暗物质”“暗能量”一样，在生命体这个“小宇宙”中，也存在这样的神秘“暗物质”—非编码RNA。
越来越多的证据表明，一系列重大疾病的发生发展与非编码RNA调控失衡相关。
环形RNA分子最近数年才引起研究人员注意，而此前的研究主要集中于线形RNA分子。单革教授实验室发现的新型环状非编码RNA，被命名为外显子-内含子环形RNA。在论文中，他们还对这类新型环状非编码RNA为何会成为环形而不是线形分子进行了研究，发现成环序列两端经常会有互补的重复序列存在 。

RNA是啥意思?

RNA：

核糖核酸（缩写为RNA，即RibonucleicAcid），存在于生物细胞以及部分病毒、类病毒中的遗传信息载体。RNA由核糖核苷酸经磷酸二酯键缩合而成长链状分子。一个核糖核苷酸分子由磷酸，核糖和碱基构成。RNA的碱基主要有4种，即A腺嘌呤、G鸟嘌呤、C胞嘧啶、U尿嘧啶，其中，U（尿嘧啶）取代了DNA中的T。

r RNA：

rRNA即核糖体RNA，是最多的一类RNA，也是3类RNA（tRNA，mRNA，rRNA)中相对分子质量最大的一类RNA，它与蛋白质结合而形成核糖体，其功能是作为mRNA的支架，使mRNA分子在其上展开，形成肽链（肽链在内质网、高尔基体作用下盘曲折叠加工修饰成蛋白质，原核生物在细胞质内完成）的合成。rRNA占RNA总量的82%左右。rRNA单独存在时不执行其功能，它与多种蛋白质结合成核糖体，作为蛋白质生物合成的“装配机”。

RNA的分类：

mRNA

又称信使RNA。mRNA的功能就是把DNA上的遗传信息精确无误地转录下来，然后再由mRNA的碱基顺序决定蛋白质的氨基酸顺序，完成基因表过程中的遗传信息传递过程。在真核生物中，转录形成的前体RNA中含有大量非编码序列，大约只有25%序列经加工成为mRNA，最后翻译为蛋白质。因为这种未经加工的前体mRNA(pre-mRNA）在分子大小上差别很大，所以通常称为不均一核RNA（heterogeneousnuclearRNA,hnRNA）。

tRNA

又称转运RNA。如果说mRNA是合成蛋白质的蓝图，则核糖体是合成蛋白质的工厂。但是，合成蛋白质的原材料——20种氨基酸与mRNA的碱基之间缺乏特殊的亲和力。因此，必须用一种特殊的RNA——转移RNA（transferRNA，tRNA）把氨基酸搬运到核糖体上，tRNA能根据mRNA的遗传密码依次准确地将它携带的氨基酸连结起来形成多肽链。每种氨基酸可与1-4种tRNA相结合，已知的tRNA的种类在40种以上。tRNA是分子最小的RNA，其分子量平均约为27000(25000-30000），由70到90个核苷酸组成。而且具有稀有碱基的特点，稀有碱基除假尿嘧啶核苷与次黄嘌呤核苷外，主要是甲基化了的嘌呤和嘧啶。这类稀有碱基一般是在转录后，经过特殊的修饰而成的。

rRNA

又称核糖体RNA（ribosomalRNA），rRNA是组成核糖体的主要成分。核糖体是合成蛋白质的工厂。在大肠杆菌中，rRNA量占细胞总RNA量的75%-85%，而tRNA占15%，mRNA仅占3-5%。

rRNA一般与核糖体蛋白质结合在一起，形成核糖体（ribosome），如果把rRNA从核糖体上除r掉，核糖体的结构就会发生塌陷。原核生物的核糖体所含的rRNA有5S、16S及23S三种。

S为沉降系数（sedimentationcoefficient），当用超速离心测定一个粒子的沉淀速度时，此速度与粒子的大小直径成比例。5S含有120个核苷酸，16S含有1540个核苷酸，而23S含有2900个核苷酸。而真核生物有4种rRNA，它们分子大小分别是5S、5.8S、18S和28S，分别具有大约120、160、1900和4700个核苷酸。rRNA是单链，它包含不等量的A与U、G与C，但是有广泛的双链区域。在双链区，碱基因氢键相连，表现为发夹式螺旋。

rRNA在蛋白质合成中的功能尚未完全明了。但16S的rRNA3’端有一段核苷酸序列与mRNA的前导序列是互补的，这可能有助于mRNA与核糖体的结合。

miRNA

MicroRNAs（miRNAs）是在真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA，其大小长约20~25个核苷酸。成熟的miRNAs是由较长的初级转录物经过一系列核酸酶的剪切加工而产生的，随后组装进RNA诱导的沉默复合体，通过碱基互补配对的方式识别靶mRNA，并根据互补程度的不同指导沉默复合体降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA的翻译。最近的研究表明miRNA参与各种各样的调节途径，包括发育、病毒防御、造血过程、器官形成、细胞增殖和凋亡、脂肪代谢等等。

小分子RNA

存在于真核生物细胞核和细胞质中，它们的长度为100到300个碱基(酵母中最长的约1000个碱基)。多的每个细胞中可含有105 ～106 个这种RNA分子，少的则不可直接检测到, 它们由RNA聚合酶Ⅱ或RNA聚合酶Ⅲ所合成, 其中某些象mRNA一样可被加帽。

主要有两种类型的小分子RNA:一类是snRNA(small nuclear RNA),存在于细胞核中；另一类是scRNA(small cytoplasmic RNA)，存在于细胞质中。

小分子RNA通常与蛋白质组成复合物, 在细胞的生命活动中起重要的作用,。

反义RNA

上述各种RNA分子均为转录的产物，mRNA最后翻译为蛋白质，而rRNA、tRNA及snRNA等并不携带翻译为蛋白质的信息，其终产物就是RNA。

核酶

另外还有一种特别的RNA（其分类与上述RNA分类无关）——核酶

核酶(ribozyme)一词用于描述具有催化活性的RNA, 即化学本质是核糖核酸(RNA), 却具有酶的催化功能。核酶的作用底物可以是不同的分子, 有些作用底物就是同一RNA分子中的某些部位。核酶的功能很多,有的能够切割RNA, 有的能够切割DNA, 有些还具有RNA 连接酶、磷酸酶等活性。与蛋白质酶相比，核酶的催化效率较低，是一种较为原始的催化酶。

大多数核酶通过催化转磷酸酯和磷酸二酯键水解反应参与RNA自身剪切、加工过程，也具有特异性，甚至具有Km值。

其发现是 科学家大肠杆菌RNaseP蛋白在切去部分后,在体外高浓度镁离子的情况下,留下的RNA部分(MIRNA)具有酶活性 。

非编码RNA

【新型生命暗物质】非编码RNA(核糖核酸)，被称为生命体中“暗物质”。日前，中国科学技术大学单革教授实验室发现一类新型环状非编码RNA，并揭示了此类非编码RNA的功能和功能机理。成果发表在国际知名杂志《自然·结构和分子生物学》上。非编码RNA是一大类不编码蛋白质，但在细胞中起着调控作用的RNA分子[5]??。

正如宇宙间存在着许多既看不到也感觉不到的“暗物质”“暗能量”一样，在生命体这个“小宇宙”中，也存在这样的神秘“暗物质”—非编码RNA。

越来越多的证据表明，一系列重大疾病的发生发展与非编码RNA调控失衡相关。

环形RNA分子最近数年才引起研究人员注意，而此前的研究主要集中于线形RNA分子。单革教授实验室发现的新型环状非编码RNA，被命名为外显子-内含子环形RNA。在论文中，他们还对这类新型环状非编码RNA为何会成为环形而不是线形分子进行了研究，发现成环序列两端经常会有互补的重复序列存在。

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