树鼩为何可以缺失天然免疫基因RIG-I

树鼩为何可以缺失天然免疫基因RIG-I

2016年09月15日讯 天然免疫是机体抵抗病毒入侵的第一道防线。细胞内抗病毒天然免疫过程的开启，有赖于模式识别受体（pattern-recognition receptors，PRRs）对于外源刺激的识别，产生大量的I型干扰素、细胞因子、补体和炎性因子等，广谱地清除病原微生物。目前公认的模式识别受体主要有Toll样受体、NOD样受体、RIG-I样受体和胞浆DNA受体。其中，RIG-I样受体（RLRs）包括RIG-I（视黄酸诱导基因蛋白I）、MDA5（黑素瘤分化相关基因5）和LGP2三个家族成员。

树鼩作为重要的具有潜在应用价值的新型实验动物，日渐受到重视。前期中国科学院昆明动物研究所与深圳华大基因研究院合作，完成了树鼩基因组解析，全面分析了树鼩的遗传特性，解释了其用于人类疾病动物模型，尤其是病毒感染模型创建的遗传基础，发现其免疫系统基因存在特异性，如基因组中RIG-I基因缺失等（Fan et al. 2013 Nature Communications）。作为RLRs家族的一员，RIG-I是细胞内识别病毒双链RNA的一个重要受体，对于抵抗RNA病毒的入侵至关重要。RIG-I基因为何可以在树鼩基因组中缺失，这是否与树鼩能感染多种人类病毒的现象有关？RIG-I基因缺失后，是否存在替代分子，补偿其功能，这是否是树鼩对于某些人类病毒感染率低、极少形成持续性感染的原因？这些问题的解答，对于认识哺乳动物天然免疫基因的功能进化、创建树鼩病毒感染模型，无疑具有重要的意义。

昆明动物所姚永刚课题组针对树鼩基因组中RIG-I基因缺失这一现象，开展了深入研究。他们发现，树鼩虽然缺失RIG-I，但在多种病毒刺激下仍能够诱导树鼩细胞产生I型干扰素，由此表明树鼩细胞中存在RIG-I功能替代物。RIG-I样受体家族的另一成员MDA5，与RIG-I识别不同病毒种类及病毒结构，两者功能并不冗余。他们利用RIG-I特异性识别的病毒来刺激树鼩细胞，并利用基因过表达与敲除、荧光素酶报告系统、RNA免疫共沉淀等多种实验手段，证实了MDA5能够部分替代RIG-I功能，进而识别RIG-I特异性识别的病毒，结合与RIG-I相互作用的蛋白MITA，诱导干扰素β的产生。进一步从进化的角度对MDA5深入分析后发现，树鼩MDA5受到强烈的正选择作用，且发生正选择的氨基酸位点位于MDA5蛋白的重要结构域。这些受到选择作用的位点在多个脊椎动物中高度保守。对这些正选择位点开展的突变功能分析证实，是这些选择位点赋予了树鼩MDA5更加强大的抗病毒功能，在漫长的进化过程中衍生出了强大的替代功能。有趣的是，他们在人类的MDA5蛋白中引入树鼩中受到选择的氨基酸位点，发现这种人造的人类MDA5突变体也获得更强的抗病毒能力。该研究从树鼩基因组RIG-I基因缺失这一现象出发，结合系统的功能实验，很好地展现了哺乳动物抗病毒天然免疫的适应性和功能多样性。

上述研究工作以Loss of RIG-I leads to a functional replacement with MDA5 in the Chinese tree shrew 为题，于9月12日发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上。姚永刚课题组的博士许凌和余丹丹为该论文的共同第一作者，姚永刚为通讯作者。该研究工作得到NSFC-云南联合基金项目（U1402224）的资助。

中国研究员们从树鼩这种动物入手，构建了高质量的树鼩肝细胞基因表达图谱数据库．他们结合先进的纯化技术

（1）病毒是高度寄生的生物，而且只能寄生在活体上，所以在生态系统中属于消费者；普通的培养基只能提供营养物质，不能提供活细胞，所以普通培养基不能培养病毒；寄生生活的病毒利用宿主细胞的原料和核糖体；基因的表达的过程包括转录和翻译，见图．
（2）病毒有侵染功能，所以可以作为基因工程的载体，弱毒性的病毒可以作为疫苗，诱导人体产生抗体．
（3）病毒入侵人体后通过胞吞进入人体，所以需要首先和细胞表面的受体相结合；在细胞免疫中具有特异性识别作用的细胞有B细胞、T细胞、效应T细胞等；抗体的作用是和抗原也就是乙肝病毒相结合．
（4）离子由于带电荷，所以运输的方式一般是主动运输；因为“发现肝脏胆酸转运蛋白（NTCP）会与乙肝病毒表面包膜大蛋白的关键受体结合区发生特异性相互作用，即乙肝病毒与肝脏细胞膜上的NTCP结合，进而感染肝细胞”所以NTCP可以导致细胞感染乙肝病毒．
答案：（1）消费者，不能 ?乙肝病毒利用肝细胞的酶和物质完成基因复制和表达．

（2）在基因工程中，充当运载体；在细胞工程中，可以诱导动物细胞融合；经减毒或灭活处理后，制成免疫苗．
（3）受体??B细胞、T细胞、效应T细胞?? ?与乙肝病毒结合，抑制乙肝病毒的繁殖．
（4）主动运输???NTCP可以导致细胞感染乙肝病毒．

对于某病毒，首次侵入人体，人体对其可以产生免疫反应，人的DNA中为何存在序列编译抗体与抗原决定簇反应

　　只是个号问题，三十多年前一个人因为发现这个问题的蛋白获得诺贝尔奖。这个问题的答案就是免疫球蛋白的基因重排。?

　　免疫球蛋白是具有抗原决定簇结合特异性的各种球蛋白分子的总称。多样性是免疫球蛋白的重要特性。自然界的抗原种类极多，每种抗原还有不同的抗原决定簇，因此具有多种特异性的免疫球蛋白分子的种类也必定是极其众多的，可以有几百万种。可是，脊椎动物基因组内所有的基因总共不过几万个左右。因此，决不可能有那么多的免疫球蛋白基因去编码每一种特定的免疫球蛋白分子。研究证明，这是通过基因重排来实现免疫球蛋白的多样性。在胚胎细胞中，V、J、(D)和C基因是分散排列的，在B细胞发育成熟过程中，基因组中组成免疫球蛋白分子的各个基因开始发生重排，V区基因发生y—J或y—D—J重排，与C基因连接，转录产生mRNA。随机重排的结果可以产生108—10l0种免疫球蛋白分子。
　　1．轻链基因的重排
　　κ基因可通过Vκ。区基因的缺失、倒位而与相隔一定距离的一个Jκ。基因相连接(图6—28)。κ链的V区基因可随机地同任何一个Jκ基因连接。重排后的VκJκ再与Cκ连接生成完整的κ链DNA，其中的内含子在转录后剪接形成mRNA。因为Vκ与Jκ的重排是随机的，以300个Vκ基因同4个Jκ基因计算，重排的组合可达1 200种。由于Vκ和Jκ的连接不够精确，将造成更多的排列组合，可能使多样性增加10倍。
　　Vκ和Jκ，基因的连接不是随机的，而是严格地按照Lλ1 Vλ1 Jλ1 Cλ1，Lλ1 Vλ1Jλ3，Cλ3以及Lλ2 Vλ2 Jλ2 Cλ2的组合进行连接的，所以入轻链的组合数远低于κ链。
　　2，重链基因的重排 重链基因是通过两次重排形成的。第一次基因重排是D基因与JH基因的重排连接，得到DJH基因片段；第二次基因重排是VH基因与DJH基因片段的重排和连接，得到VHDJH片段(图6—29)。两次重排后的基因片段中有一个内含子，在L基因的上游为启动子。H链基因重排过程中，VH、D、JH之间的组合是随机的。H链基因不同的组合数可达500(V)×20(D)×4(J)=4×104。如果考虑到其他各种因素如连接的不精确性等，估计H链的多样性可达4X107。H链和L链可能的组合数预计可达1011以上。小鼠每天生成的淋巴细胞为108个，可见动物一生中还不可能使全部可能产生的基因组合得到表达。

新编辑方法可纠正89%致病DNA |“小柯”论文速递

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《自然》
● 新编辑方法可纠正89%致病DNA
美国哈佛大学David R. Liu小组在最新研究中报道了一种不需要产生DNA双链断裂以及不需要供体DNA的基因组编辑方法。2019年10月21日，《自然》在线发表了相关论文。
研究人员描述了一个名为prime编辑的方法，这是一种通用且精确的基因组编辑方法，它使用融合了工程逆转录酶的催化受损的Cas9将新的遗传信息直接写入指定的DNA位点，并使用主要编辑向导RNA进行编程，两者均指定了目标位点并编码所需的编辑。
研究人员在人类细胞中进行了175次以上的编辑，包括靶向插入、缺失和所有12种类型的点突变，而无需双链断裂或供体DNA模板。
研究人员在人类细胞中应用了主要编辑功能，以有效地纠正镰状细胞疾病和Tay-Sachs病的主要遗传原因，并利用少量副产物在PRNP基因中加入保护性转化，并将各种标签和表位精确插入目标基因座。
四个人类细胞系和原代有丝分裂后的小鼠皮层神经元以不同的效率支持prime编辑。
与碱基编辑相比，prime编辑在同源臂介导的修复、互补的优劣势等方面的效率和产物纯度方面提供了优势，并且在已知Cas9脱靶位点处的脱靶编辑比Cas9核酸酶低得多。
prime编辑大大扩展了基因组编辑的范围和能力，并且原则上可以纠正约89％的已知致病性人类遗传变异。
据介绍，大多数导致疾病的遗传变异很难有效纠正，同时产生过多的副作用。
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● FSP1蛋白抑制细胞铁死亡
美国加州大学伯克利分校James A. Olzmann研究组研究发现，辅酶Q氧化还原酶FSP1以与GPX4蛋白平行的方式参与抑制细胞铁死亡。相关论文2019年10月21日在线发表于《自然》杂志。
使用合成致死性CRISPR_Cas9筛选，研究人员鉴定出铁死亡抑制蛋白1是一种有效的铁死亡抗性因子。
数据表明，肉豆蔻酰化将FSP1募集到质膜，在其中它作为氧化还原酶起作用，从而降低辅酶Q10，生成亲脂性自由基捕获抗氧化剂，从而阻止脂质过氧化物的传播。
研究人员进一步发现，FSP1表达与数百种癌细胞系中的铁死亡耐药性正相关，并且FSP1介导培养的肺癌细胞和小鼠肿瘤异种移植物中对铁死亡的耐药性。
因此，这些数据确定FSP1是非线粒体CoQ抗氧化剂系统的关键成分，该系统与基于谷胱甘肽的经典GPX4途径平行起作用。
这些发现定义了一条新的抑制铁锈病的途径，并表明FSP1的药理抑制作用可能提供一种有效的策略，可以使癌细胞对铁死亡诱导的化学疗法敏感。
据介绍，铁死亡是一种受调节的细胞死亡形式，它是由铁依赖的脂质过氧化作用所引起。谷胱甘肽依赖性脂质氢过氧化物酶——谷胱甘肽过氧化物酶4，通过将脂质氢过氧化物转化为无毒脂质醇来预防肥大病。
铁死亡与细胞死亡有关，该细胞死亡是几种退化性疾病的基础，通过抑制GPX4诱导铁死亡可作为触发癌细胞死亡的治疗策略。
但是，在癌细胞系中对GPX4抑制剂的敏感性差异很大，这表明其他因素决定了对铁死亡的抗性。
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《自然—方法学》
● 深度学习助力蛋白质工程
美国哈佛大学George M. Church研究团队利用基于序列的深度表现学习，对合理的蛋白质工程化设计进行了统一化建模。10月21日，国际知名学术期刊《自然—方法学》在线发表了这一成果。
研究人员将深度学习应用于未标记的氨基酸序列，以将蛋白质的基本特征提炼为统计上的表现形式，其在语义上丰富并且在结构、进化和生物物理上都有扎实的基础。
研究人员表明，基于这个统一表现构建的最简单模型可以广泛应用，并且可以推广到序列空间上的不可见区域。
这一数据驱动的方法可与最新方法竞争，从而预测天然和从头设计的蛋白质的稳定性，以及分子多样性突变体的定量功能。
UniRep还可以在蛋白质工程任务中将效率提高两个数量级。UniRep是蛋白质基本功能的通用总结，可用于蛋白质工程信息学。
据介绍，合理的蛋白质工程需要对蛋白质功能的全面了解。
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《自然—遗传学》
● 科学家绘制皮层下大脑结构的遗传图谱
荷兰伊拉斯谟医学中心M. Arfan Ikram和美国得克萨斯大学圣安东尼奥健康中心Claudia L. Satizabal等研究人员，描绘了38851名个体皮层下大脑结构的遗传结构。2019年10月21日，国际知名学术期刊《自然—遗传学》在线发表了这一成果。
研究人员使用CHARGE、ENIGMA和UK Biobank数据库的近40000名个体进行了全基因组关联分析，确定了与伏隔核、杏仁核、脑干、尾状核、苍白球、壳核和丘脑体积相关的常见遗传变异。
研究人员发现皮层下体积的可变性是可遗传的，并确定48个显著相关的基因座。
利用基因表达、甲基化和神经病理学数据对这些基因座进行注释，研究人员确定了199个基因可能与神经发育、突触信号传导、轴突运输、细胞凋亡、炎症/感染以及对神经系统疾病的易感性有关。
这组基因对于与神经发育表型有关的果蝇直系同源物显著富集，表明进化上保守的机制。
这些发现揭示了大脑发育和疾病的新型生物学机制和潜在药物靶标。
据悉，皮层下大脑结构是运动、意识、情绪和学习所不可或缺的。
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《自然—免疫学》
● 中科大科学家发现共生病毒维持肠道稳态
中国科学技术大学基础医学院、中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心周荣斌、江维、朱书教授课题组合作发现，肠道共生病毒通过非经典的RIG-I信号来维持肠道上皮内淋巴细胞。相关论文10月21日在线发表于《自然—免疫学》。
研究人员表明，共生病毒对于肠道上皮内淋巴细胞的稳态至关重要。从机理上讲，抗原呈递细胞中的胞质病毒RNA感应受体RIG-I可以识别共生病毒，并通过不依赖于I型干扰素的方式维持IEL。
通过白介素15给药恢复的IEL逆转了共生病毒减少的小鼠对葡聚糖硫酸钠引起的结肠炎的敏感性。
总体而言，这些结果表明，共生病毒通过非经典的RIG-I信号维持IEL，并因此维持肠道稳态。
据悉，人们普遍关注共生细菌在健康和疾病中的作用，但共生病毒的作用尚未得到充分研究。
尽管宏基因组学分析表明健康的人和动物的肠道中含有各种共生病毒，并且这些病毒的共生失调可能与炎症性疾病有关，但仍然缺乏因果关联性数据和潜在的机制来了解共生病毒在肠道中的生理作用稳态。
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● 线粒体片段化限制NK细胞肿瘤杀伤能力
中国科学技术大学生命学院魏海明课题组和田志刚课题组合作揭示，线粒体片段化限制天然杀伤细胞介导的肿瘤免疫监控。相关论文2019年10月21日在线发表于《自然—免疫学》。
天然杀伤细胞在肿瘤监测中起关键作用。研究人员发现在人类肝癌中浸润肿瘤的NK细胞在其细胞质中具有小的、破碎的线粒体，而肿瘤外部的肝NK细胞以及周围的NK细胞具有正常的大的管状线粒体。
这种片段化与降低的细胞毒性和NK细胞丢失相关，导致肿瘤逃避了NK细胞介导的监测，这预示着肝癌患者的生存率很低。
缺氧的肿瘤微环境驱使NK细胞中雷帕霉素-GTPase动力蛋白相关蛋白1的机械靶标持续活化，导致线粒体过度分裂成碎片。
线粒体片段化的抑制改善了线粒体的代谢、存活和NK细胞的抗肿瘤能力。
这些数据揭示了一种免疫逃逸的机制，该机制可能是可靶向的，并且可以激发基于NK细胞的癌症治疗。
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● 成纤维细胞网状细胞促进T细胞代谢与存活
美国丹娜法伯癌症研究所Shannon J. Turley、W. Nicholas Haining以及哈佛医学院Arlene H. Sharpe等研究人员合作发现，成纤维细胞网状细胞通过表观遗传重塑促进T细胞的代谢与存活。相关论文在线发表于2019年10月21日的《自然—免疫学》。
研究人员发现，与FRC的接触增强了细胞因子的产生，并通过白介素6在新激活的CD8阳性 T细胞中重塑了染色质的可及性。
这些表观遗传学变化促进了代谢重编程，并通过差异转录因子的活性放大了生存途径的活性。因此，FRC的调控显著增强了病毒特异性CD8阳性T细胞在体内的持久性，并增强了它们向组织驻留记忆T细胞的分化。
这项研究表明，FRC的作用不仅限于限制T细胞扩增，它们还可以影响CD8阳性T细胞的命运和功能。
据介绍，淋巴结FRC通过释放一氧化氮来响应活化T细胞的信号，这抑制T细胞增殖并限制了扩增的T细胞池的大小。
与FRC的相互作用是否还支持活化的CD8 阳性T细胞的功能或分化尚不清楚。
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《自然—医学》
● 肠道病毒或与急性弛缓性脊髓炎有关
美国加州大学旧金山分校Michael R. Wilson课题组发现，泛病毒血清学提示肠道病毒与急性弛缓性脊髓炎发病有关。相关论文2019年10月21日在线发表于《自然—医学》杂志。
使用表达从所有已知脊椎动物和虫媒病毒来源的481966重叠肽的噬菌体展示文库，研究人员对患有AFM和其他小儿神经疾病对照儿童的脑脊液进行鞘内抗病毒抗体的研究。
研究人员还进行了AFM CSF RNA的元基因组下一代测序。
使用VirScan，相对于对照，AFM病例的CSF显着富集的病毒家族是Picornaviridae，其中最富集的Picornaviridae肽属于肠病毒属。
EV VP1 ELISA测试证实了这一发现。mNGS未检测到其他EV RNA。
尽管很少检测到EV RNA，但与对照组相比，泛病毒血清学经常在AFM中鉴定出高水平的CSF EV特异性抗体，这为非脊髓灰质炎EV在AFM中的因果作用提供了进一步的证据。
研究人员介绍，自2012年以来，美国小儿AFM出现了两年一度的飙升。流行病学证据表明，非脊髓灰质炎性EV是一种潜在病因，但在CSF中很少检测到EV RNA。
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● mTORC2抑制或可治疗Pten缺失引起的神经疾病
美国贝勒医学院Mauro Costa-Mattioli研究组近期发现，mTORC2的治疗性抑制可挽救与Pten缺乏相关的行为和神经生理异常。相关论文2019年10月21日在线发表于《自然—医学》。
研究人员表示，哺乳动物雷帕霉素信号转导靶标的失调，是由两种结构和功能上不同的复合物，mTORC1和mTORC2介导的，涉及了几种神经系统疾病。
磷酸酶和张力蛋白同源基因中的功能丧失突变个体易于发展为大头畸形、自闭症谱系障碍、癫痫发作和智力障碍。
通常认为，与PTEN丧失和其他mTOR病相关的神经系统症状是由于mTORC1介导的蛋白质合成的过度激活引起的。
使用分子遗传学，研究人员出乎意料地发现，mTORC2基因的缺失延长了寿命，抑制了癫痫发作，挽救了ASD样的行为和长期记忆，并使缺乏Pten的小鼠大脑中的代谢变化正常化。
在一种更具治疗倾向的方法中，研究人员发现，针对mTORC2定义成分Rictor的反义寡核苷酸可以特异性抑制mTORC2活性，并逆转青春期Pten缺陷型小鼠的行为和神经生理异常。
总的来说，这些发现表明mTORC2是与Pten缺乏症相关的神经病理生理学的主要驱动因素，其治疗性减少可能成为一种针对mTOR信号失调神经系统疾病的有前途且广泛有效的转化疗法。
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