外泌体最新研究进展(细胞外泌体是什么？)

外泌体最新研究进展

2016年09月15日讯 子痫前期（PE）是胎盘素诱导的炎症疾病，可造成母亲和胎儿发病甚至死亡。PE的发病机制仍然是个谜团，胎盘剥离是目前唯一的治疗方法。PE与血凝固（coagulation）、血小板激活和胞外囊泡（EV）增多有关。但是，很少会观察到胎盘血管床的血栓性闭塞，EV和血小板激活的相关机制尚不清楚。

在此研究中，研究者证实了EV在胎盘中诱导血栓炎症应答。注射EV，会特别地在胎盘血管床激活血小板积累。EV通过嘌呤信号，在滋养层细胞中让血小板释放ATP，激活炎症小体（inflammasome）。滋养层细胞的炎症小体激活，引发PE样表型，主要特征为妊娠失败（pregnancy failure）、血压升高、血浆sFlt-1增加和肾功能损伤。

有趣的是，胎盘里特异的炎症小体激活的遗传抑制、炎症小体或嘌呤信号的药物抑制或母亲血小板激活的遗传抑制，能消除PE样表型。患有PE的女性的滋养层细胞炎症小体激活，证实了以上这些发现的转化相关性（translational relevance）。

上述结果有力地表明EV通过激活母亲血小板和滋养层细胞的嘌呤炎症小体，引起胎盘无菌性炎症和PE，揭示了一个新的血栓炎症机制，发现了母亲-胎儿连接的新血栓炎症机制。

研究者对小鼠注射小鼠上皮细胞来源的EV，观察子宫、胎盘、胚胎，发现伤害了胎盘和胚胎的发育，类似PE的症状；而抑制母亲血小板后能保护EV造成的影响。这篇文章以动物实验为主，数据详实，所以发表的点数也不错。

肺结节病与外泌体的维生素D结合蛋白和炎性分子有关

结节病（sarcoidosis）是一种炎症性肉芽肿病，特征是Th-1型CD4+ T细胞和免疫效应细胞在受影响的器官（大多数情况下是肺部）中积累。为了了解结节病的支气管肺泡灌洗液（BALF） exo的促炎作用，寻找潜在的疾病生物标志物，作者从15位结节病患者和5位健康人身上提取了BALF exo，进行蛋白质谱鉴定，随后在另外的39位患者和22位健康人的样本上进行流式、ELISA和western blot分析，鉴定蛋白质谱的结果。

结果在BALF exo中鉴定得到超过690种蛋白，其中几种在患者中显著上调，包括炎症相关的蛋白如白三烯A4水解酶。大部分补体活化因子也上调了，而患者的补体调控物CD55比健康人低。此外，研究者首次在BALF exo中检测到维生素D结合蛋白（VDBP），且患者中的量更多。为了评估exo的VDBP是否能成为结节病的生物标志物，作者检测了23位患者和11位健康人的血浆exo，发现患者的水平确实显著更高。

以上数据有利于理解exo在肺部疾病中的作用，并证明exo能作为结节病的可信生物标志物。文中鉴定患者血浆中的exo相关生物标志物是崭新的、微创的疾病诊断方法。

一个与脉络丛来源胞外囊泡相关的外周炎症血脑通讯新机制

研究者证实脉络丛上皮（choroid plexus epithelium, CPE）来源的EV是血-脑交流的新机制。全身性炎症使脑脊髓液（CSF）中的EV和相关的促炎miRNA增加，包括miR-146a和miR-155，且这与CPE细胞的多泡体（MVB）和每个MVB中的exo数量增加有关。

此外，研究者还使用LPS刺激的原发CPE细胞和脉络丛外植体模拟了这个情况。这些脉络丛来源的EV可以进入脑实质，被星形胶质细胞和小神经胶质吸收，引起miRNA靶点抑制和炎症基因上调。

值得注意的是，这种现象在体内会因脑室内注射exo生成抑制剂而阻断。研究者的数据表明CPE细胞通过释放EV到CSF，感受并传送周围炎症状态的信息到中枢神经系统。除此以外，研究者还揭示了，EV分泌受阻会减弱大脑炎症，开辟了治疗全身炎症疾病（如败血症）的新途径。

CPE细胞在外周血和大脑之间形成一个紧密的屏障。CPE细胞大量分泌，且从MVB中分泌exo进入CSF。全身炎症诱导exo机制激活，含miRNA的exo更多地释放到CSF。然后，这些EV穿过渗漏的、在心室排成一行的室管膜细胞层，被星形胶质细胞和小神经胶质吸收，转运促炎信息。

心肌祖细胞和间充质干细胞来源的外泌体通过EMMPRIN刺激血管生成

目前为止，细胞移植疗法还没实现人们对它在心肌修复方面的高期望。一个主要的限制因素是缺乏移植细胞的长期植入。有趣的是，移植的细胞通过分泌旁分泌因子，积极地影响着它的微环境，其中很多正是胞外囊泡，包括exo。基于exo的疗法可以转接过多的影响（relay a plethora of effects），没有细胞疗法的限制因素。因为心肌祖细胞（CMPC）和间充质干细胞（MSC）诱导血管形成，经常用于研究心脏相关疗法，研究CMPC和MSC来源的exo样囊泡（以下简称exo）的促血管生成特性。这两种细胞分泌的exo会被内皮细胞高效吸收。这些exo在体外实验中会通过ERK/Akt信号刺激内皮细胞迁移和血管形成，它们还会刺激血管形成进入基质胶塞（matrigel plug）。对促血管生成因子的分析，揭示细胞外基质金属蛋白酶诱导因子（ EMMPRIN）的水平十分高。在体内和体外实验中敲降CMPC的EMMPRIN，促血管生成的效果减弱。因此，CMPC和MSC exo有着强大的促血管生成作用，此作用主要是通过exo里的EMMPRIN实现的。

心肌细胞和间充质干细胞都是exo文章里的“明星细胞”了，特别是后者。不久前European Heart Journal 发表了一篇讲述exo对心肌的保护作用的综述（Roles of exosomes in cardioprotection），广州医科大学的研究者也发表了篇exo抑制心肌细胞凋亡的文章（Cardiac progenitor cell-derived exosomes prevent cardiomyocytes apoptosis through exosomal miR-21 by targeting PDCD4），有兴趣的研究者可以回顾一下。

细胞外泌体是什么？

干细胞外泌体作为组织再生的工具出现了,其优点在于:它克服了传统干细胞疗法的局限性和风险性，并可设定明显的靶向性，为组织修复与再生开辟了新视角，同时在美容抗衰方面掀起了一股狂潮。外泌体是直径为40～100nm,密度为1.10～1.18g/mL的双层脂质结构的小囊泡,起初它被认为是细胞代谢的副产物，但近年的研究发现，外泌体在细胞通信方面发挥作用,是细胞旁分泌的介质，具有重要的细胞间调节功能。外泌体可以在细胞之间转移DNA、RNA或蛋白质，从而影响受体细胞的功能。外泌体美容方面应用机理1、再生鲜活细胞干细胞外泌体能够迁移至受损区域，激活皮肤干细胞，促进皮肤细胞新生。2、修复受损细胞调节修复损伤的各层皮肤细胞。重新再生健康细胞修复受损的各层皮肤细胞，干细胞外泌体的复合因子可在皮肤组织中长期储存，通过人体自身皮肤微环境调节发挥功效，属于生理性修复，作用更为安全，有效。

外泌体的特点和优势

外泌体的特点和优势

作用

1、免疫调节

间充质干细胞外泌体可降低巨噬细胞趋化蛋白CX3CL1及肿瘤坏死因子的表达，同时上调白细胞介素-10，降低局部炎症反应，起到免疫调节的作用。同时，干细胞外泌体可调节机体免疫，促进受损组织修复。

2、促进血管新生

有研究证明来自内皮组细胞的外泌体携带有促血管生成的miRNA，如miR-126、miR-296和 let-7，其能够在静止的内皮细胞中通过水平转移RNA激活血管形成。

当MSC外泌体与血管内皮细胞体外共混培养条件下，MSC外泌体可被血管内皮细胞摄取并内化，经检测发现，培养后的血管内皮细胞同样高表达MSC外泌体携带的促血管化。

3、促进细胞增殖

促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，科学家在实验中发现骨髓MSC分泌的外泌体具有保护肾功能的作用，其修复能力与其母体细胞无显著性差异。其通过上调bcl-xl等抗凋亡基因，下调Casp1 等促凋亡基因，同时活化细胞外信号调节激酶，以促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，从而发挥组织修复作用。

而且根据当前国内外研究，干细胞外泌体促进血管新生的机制与其向靶细胞转运具有促血管生成作用的miRNA有着密切的联系。

4、皮肤损伤修复

皮肤伤口通常需要精细组织修复，愈合不良会产生瘢痕，若发生坏死，不仅会破坏皮肤的屏障功能，而且对疼痛、温度和触感的感知也会发生变化。因此，寻找一种替代方法来加速伤口愈合至关重要。

科学家发现，脐带间充质干细胞来源外泌体能抑制靶基因α-SMA的表达和减少胶原蛋白Ⅰ沉积，可抑制皮肤伤口愈合过程中肌成纤维细胞的分化，从而减少瘢痕形成，促进皮肤伤口愈合。

5、药物载体

纳米药物载体的研究已经取得了一定成绩，但外源性载体进人体内后，在血液循环中很快被网状内皮系统RES识别和清除，极大地降低了外源性载体的靶向性。

而外泌体作为内源性载体，与外源性纳米载体相比，外泌体具有更低的免疫原性，可避免RES的吞噬，更有效地穿过许多药物难以穿透的血脑屏障。

优势具体表现

1、外泌体进入皮肤，可以自动释放营养物质，持续改善细胞环境，修复皮肤问题。

2、刺激细胞迁移、增殖和胶原合成，增加皮肤厚度，修复屏障。

3、可增强抗氧化酶的表达，从而增强肌肤的抗氧化能力。

4、修复紫外线导致的细胞衰老，修复日晒损伤。

5、可以通过压力穿透皮肤(滚针等)到达真皮层，促进I型胶原、弹力蛋白生成。

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