武大、复旦等单位用CRISPR治疗遗传疾病(遗传学专业的就业前景如何？)

武大、复旦等单位用CRISPR治疗遗传疾病

2016年09月05日讯 PRKAG2心脏综合征是由PRKAG2基因突变造成的常染色体显性遗传疾病，包括家族性心室预激、传导系统病变及心肌肥厚，患者往往会出现室性心动过速和进程性心力衰竭。PRKAG2心脏综合征很难治疗，需要进行心脏移植。

武汉大学、中科院和复旦大学的研究人员建立了PRKAG2心脏综合征小鼠模型，并通过CRISPR/Cas9基因组编辑成功校正了小鼠的PRKAG2突变。这项研究于八月三十日发表在Cell Research杂志上，文章通讯作者是复旦大学附属中山医院的主任医师颜彦（Yan Yan）和武汉大学生命科学学院的宋保亮（Bao-Liang Song）教授。

宋保亮原任职于中科院上海生命科学院生物化学与细胞生物学研究所，是科技部重大蛋白质研究计划首席科学家。2014年39岁的宋保亮受聘于武汉大学生命科学学院成为最年轻的院长。其主要研究方向是从事与心脑血管疾病发生密切相关的胆固醇代谢平衡调控研究。

研究人员在家族性预激综合征（WPW）中鉴定了PRKAG2的H530R突变。他们在此基础上构建了携带H530R PRKAG2的小鼠模型。研究显示，这些小鼠能够反映包括心肌肥厚和糖原贮积在内的人类症状，说明H530R与PRKAG2心脏综合征的确有因果关系。

研究人员将CRISPR/Cas9与AAV9载体结合起来进行活体基因编辑。该系统能够破坏带有H530R突变的PRKAG2等位基因，同时不影响野生型等位基因。这项研究表明，在小鼠出生第4天或42天一次性注射AAV9-Cas9/sgRNA，可以显著恢复小鼠心脏的形态和功能。研究人员指出，活体CRISPR/Cas9基因组编辑是一个有效的工具，能通过选择性破坏致病突变治疗PRKAG2心脏综合征和其他显性遗传的心脏病。

细菌一直在与病毒或入侵核酸进行斗争，为此它们演化出了多种防御机制，CRISPR-Cas适应性免疫系统就是其中之一。规律成簇的间隔短回文重复CRISPR与内切酶Cas的组合，可以在引导RNA的指引下，靶标并切割入侵者的遗传物质。2012年研究者们利用这一特点，将CRISPR系统发展成了强大的基因组编辑工具。

诺如病毒（Norovirus）是造成腹泻的一种常见病毒，但科学家们对其致病机制一直知之甚少，因为这种病毒无法在实验室中培养。现在，华盛顿大学的研究人员通过CRISPR-Cas9技术鉴定了诺如病毒入侵细胞所需的蛋白。这一重要发现于八月十八日发表在Science杂志上。

艾滋病在世界范围内广泛传播，严重威胁着人类健康和社会发展，一直受到人们的高度重视。HIV-1是引起艾滋病的主要病原体。Temple大学的研究人员首次使用CRISPR-Cas9基因编辑技术，成功从活体动物基因组中切除了HIV-1 DNA。这一突破性研究发表在Gene Therapy杂志上，是通过基因编辑治疗HIV的关键一步。

西尼罗河病毒感染往往伴随着大量的神经细胞死亡。然而，人们对这种病毒诱导细胞死亡的机制还并不了解。德州理工大学的Haoquan Wu和N. Manjunath领导研究团队，开发了一个基于CRISPR-Cas9的筛选方法，鉴定了WNV诱导细胞死亡所必需的基因。这项研究发表在Cell Reports杂志上。

遗传学专业的就业前景如何？

遗传学专业的就业前景非常广阔。随着科技的发展和人类对基因的理解不断深入，遗传学在医学、农业、环境科学等多个领域都有着广泛的应用。

首先，在医学领域，遗传学专业的毕业生可以在医院、研究所等机构从事基因诊断、基因治疗、基因药物研发等工作。他们可以帮助医生诊断遗传性疾病，为患者提供个性化的治疗方案。此外，他们还可以通过基因编辑技术，如CRISPR-Cas9，治疗一些遗传性疾病，如囊性纤维化、镰状细胞病等。

其次，在农业领域，遗传学专业的毕业生可以从事转基因作物的研发和推广工作。他们可以通过基因工程技术，培育出抗病、抗虫、抗旱等优良性状的转基因作物，提高农作物的产量和质量，满足人口增长带来的食品需求。

再次，在环境科学领域，遗传学专业的毕业生可以从事污染物的生物降解研究。他们可以通过基因工程技术，改造微生物，使其能够高效地降解各种污染物，保护环境。

此外，遗传学专业的毕业生还可以在生物技术公司、制药公司、研究机构等单位从事基因测序、基因芯片设计、基因数据分析等工作。

总的来说，遗传学专业的就业前景非常广阔，毕业生可以在多个领域找到自己的发展空间。然而，遗传学是一门高度专业化的学科，需要学生具备扎实的生物学基础和良好的实验技能。因此，对于有志于从事遗传学研究的学生来说，他们在学习过程中需要付出大量的努力和时间。

生命科学发展的“能工巧匠”

今天我们要讲的是 生命科学发展的能工巧匠—基因编辑技术 ，该技术通过人为的对目的基因进行修饰，实现其编辑功能，从而达到改变目的细胞基因型的目的。

2020年的诺贝尔化学奖授予了詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)和艾曼纽·卡彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)，以表彰他们对基因编辑技术CRISPR的研究成果。在CRISPER-Cas9技术开发之前，第一代锌指核酸酶（ZFNs）技术以及第二代转录激活因子效应物核酸酶（TALENs）已被广泛应用。三者的原理都是通过在基因组序列上诱导双链断裂(DSB)，并随后通过内源性修复机制进行纠正，达到基因片段缺失、插入、突变等基因编辑的目的。

通过同源重组(HR)将内源性基因组序列与外源供体DNA分子进行交换是一个几十年前就已为人所知的过程。已故的奥利弗·史密斯(Oliver Smithies)首次阐明了同源DNA分子如何重组并正确插入哺乳动物染色体的特定位置。为此，史密斯与马里奥·卡佩基(Mario Capecchi)以及马丁·埃文斯(Martin Evans)共同获得了2007年的诺贝尔生理学或医学奖。?

2009科学家首次使用ZFNs技术制造了世界上第一个基因敲除大鼠，1996年ZFNs技术被大力发展，该技术通过改造ZFN的结构域，可以人为设计识别特定DNA的ZFN并促使其与目的DNA序列进行结合，随后，核酸内切酶FOKI可对DNA双链进行切割形成DSB，最后完成DNA的自我修复。该技术在发展过程中有设计简单，效率较高的特点，但是随着科学的发展，人们发现其具有周期长、易脱靶?、细胞毒性大的缺点。

第二代基因编辑技术TALEN作为ZFNs的替代产品，在2021年进入快速开发期，2012年，科学杂志将TALEN技术列入了年度十大科学突破列表，TALE的全称是Transcription Activator-Like Effector，即转录激活因子样效应蛋白，来源于植物病原菌， TALEN技术的主要原理是通过两个TALE靶向识别靶点两侧的序列；每个TALE融合一个FokI内切酶结构域；FokI通过TALE靶向形成二聚体切割靶点，诱导双链断裂，促使DNA进行自我修复过程并最终达到基因编辑的目的，TALEN具有技术设计灵活识别特异性强的优点。

ZFNs用30个氨基酸组成一个对应三碱基的DNA识别结构域，而TALE蛋白用34个氨基酸组成一个仅精准对应一个碱基的DNA识别结构域。此外，相比于ZFNs技术，TALE有一个决定性的优点，就是可模块化，通过删减、添加、自由组合不同的TALE蛋白，就可以轻易地定位DNA片段，将基因编辑周期缩短。但是，用脂质体转染法还是电穿孔法转染细胞构建细胞系，病毒所能运送的DNA序列也是有限的，而使用病毒侵染法递送外援DNA进行基因治疗，转染效率也不可避免地与蛋白质大小成反比，所以太大的TALE无疑会导致DNA的切割效率降低。此外，该项技术也存在与ZFNs一样的脱靶率高，细胞毒性大的缺点。

不过，科学家们很快开发出了新一代基因编辑技术，相比于前两代技术更为高校、快捷。准确且价位低，那就是我们熟知的CRISPR/Cas9技术，主要组成部分是成簇的规律性间隔的短回文重复序列CRISPR以及核算内切酶Cas9组成， 2011年，CRISPR/Cas9系统的分子机制被揭示, 2014年，一位美国的生物化学家Jennifer首先阐明了CRISPR/Cas9系统的工作原理，证明它可以根据一段向导RNA（gRNA）的指引，找到对应的DNA序列，并将其切开。CRISPR/Cas9系统的工作原理是 crRNA通过碱基配对与 tracrRNA结合形成 tracrRNA/crRNA 复合物，此复合物引导核酸酶 Cas9 蛋白在与 crRNA 配对的序列靶位点剪切双链 DNA。而通过人工设计 crRNA 和 tracrRNA 这两种 RNA，改造成具有引导作用的sgRNA ，从而引导 Cas9 对 DNA 的定点切割。随后不久，MIT的华人生物学家张锋证明了这一系统同样可以在哺乳动物细胞中使用。CRISPR/Cas9系统是细菌和古菌特有的一种天然防御系统，用于抵抗病毒或外源性质粒的侵害。当外源基因入侵时，该防御系统的 CRISPR 序列会表达与入侵基因组序列相识别的 RNA，然后 CRISPR 相关酶在序列识别处切割外源基因组DNA，从而达到防御目的。?

CRISPR/Cas9技术原理

1.sgRNA与Cas9蛋白结合，形成RNP复合物

2.RNP复合物在sgRNA的引导下，定位到基因组上的靶位点

3.Cas9蛋白对靶位点的DNA双链进行切割，产生双链断裂（DSB）

4.DSB引起细胞的紧急修复机制：非同源末端连接（NHEJ）修复或者同源重组修复（HDR）

5.绝大多数情况下（>80%），细胞采用NHEJ修复路径，使得靶位点位置随机产生个别碱基的删除或插入（Indel），得到基因敲除模型

6.极少数情况下（<20%），且细胞内存在同源片段时，细胞采用HDR修复路径，使得靶位点产生精确修复

7.在同源片段中引入外源基因片段或者突变碱基，可得到基因定点插入模型或者基因定点突变模型

近几年，CRISPR/Cas基因编辑技术飞速发展，涉及在生物、医学、农业以及环境等多个领域的应用， 2017年CRISPR/Cas9基因编辑技术应用于CAR-T疗法；杨璐菡等在Science发表文章，通过CRISPR/Cas9技术完成了对猪基因组中的内源逆转录病毒（PERV）序列的敲除。同年，杂交水稻之父”袁隆平院士宣布使用CRISPR/Cas9技术完成了对水稻中与镉吸收和积累相关的基因的敲除。

目前为止，关于CRISPR/Cas9技术的新突破不断涌现，相比于前两代基因编辑技术，CRISPR/Cas9技术切割效率极高，便利性强，ZFNs与TALENs需要用成百上千个碱基的长度来完成定位系统的组装，而CRISPR则只需要与目的基因一一对应的一段gRNA即可完成这个任务，且Cas9蛋白自己本身就具有核酸内切酶的活性，不需额外的核酸内切酶。为今后大范围治疗点突变遗传疾病提供了极大的便利。此外，该技术还有设计简单，能靶向几乎任意细胞任意序列的优点。

海星生物通过不断探索，开发的VIRUS-Free技术通过构建转座系统质粒，将质粒转染细胞，在转座酶的作用下，高拷贝的Cas9蛋白与sgRNA表达元件被整合到基因组上，比传统的病毒法节省了3-4周，价格节省了约40%。随着基因编辑技术的发展，海星生物将紧随科技发展的步伐，为您的科学研究保驾护航。?

参考文献

Knott GJ, Doudna JA. CRISPR-Cas guides the future of genetic engineering. Science. 2018 Aug 31;361(6405):866-869. doi: 10.1126/science.aat5011.

Bak RO, Gomez-Ospina N, Porteus MH. Gene Editing on Center Stage. Trends Genet. 2018 Aug;34(8):600-611. doi: 10.1016/j.tig.2018.05.004.

Fernández A, Josa S, Montoliu L. A history of genome editing in mammals. Mamm Genome. 2017 Aug;28(7-8):237-246. doi: 10.1007/s00335-017-9699-2.

英国批准基因编辑用于精准育种，基因编辑是什么？有什么作用？

基因编程是一种利用计算机生成算法或程序的方法，它被广泛应用于机器学习、人工智能、图像处理等各个领域。通过基因编程，计算机可以自动地设计和优化程序，使得它们能够更好地完成特定的任务。基因编程允许程序员和科学家们利用生物学和遗传学的原理，将计算机程序看作一个生物体，通过不断地进化和优化，创造出更加强大和高效的程序。

标题一：基因编程的原理

基因编程的主要原理是模拟自然进化过程。计算机程序可以看作是一组代码的集合，就像生物体中的基因一样，控制着程序的运行和表现。基因编程将基因理论应用到计算机程序设计中，利用遗传算法和突变等机制，不断地进化和优化程序，以获得更好的效果。这在复杂问题的解决和优化方面具有非常广泛的应用。

标题二：基因编程的应用

基因编程在机器学习、人工智能、图像处理等领域具有广泛的应用。在机器学习中，基因编程可以用来自动生成高效的算法，优化模型的结构和参数，从而提高预测的准确性和泛化能力。在人工智能领域，基因编程可以通过自适应学习、自适应控制等方法，让机器更好地适应环境和任务，从而实现自主学习和决策。在图像处理领域，基因编程可以用来优化算法的性能和速度，实现高效的图像识别和分类。

标题三：基因编程的优势

与传统的程序设计方法相比，基因编程具有以下优势：

1. 自动化：基因编程可以自动化地生成、优化和适应算法和程序，极大地提高了工作效率和准确性。

2. 鲁棒性：基因编程可以通过遗传算法和突变等机制，让程序更具有适应性和鲁棒性，能够应对不同的环境和数据集。

3. 多样性：基因编程可以生成各种不同的算法和程序，具有更多的选择和灵活性，有利于找到更优的解决方案。

总之，基因编程是一种非常有前途的技术，它可以为人工智能、机器学习、图像处理等领域带来更高效、更灵活、更创新的解决方案。未来，基因编程将会成为计算机科学和人工智能领域的重要研究方向，为我们创造出更多的惊喜和机遇。

干细胞移植，基因编辑，可以治疗基因缺陷吗？

干细胞移植和基因编辑技术都是目前备受关注的新型治疗手段，可以在一定程度上治疗某些基因缺陷疾病，但并不能治愈所有基因相关疾病。

对于白化病、软骨病等基因缺陷性疾病，干细胞移植可以用于治疗。干细胞移植是指在一定程度上替换患者自身肝、肺、肾等重要组织器官中的缺失细胞，从而减轻或根除患者的症状。但干细胞移植也存在一些潜在风险，如输液前的化疗、骨髓抽取后恶性肿瘤的高概率等。

至于基因编辑技术，虽然可以更直接、准确地改变人类基因，从而潜在治愈一些人类疾病，但目前该技术仍处于起步阶段，并有许多待解决的技术、道德和安全问题。同时，即使基因编辑技术的技术难题能够解决，涉及人类基因的技术在伦理和法律方面面临严峻的挑战。

综上所述，虽然干细胞移植和基因编辑技术是非常前沿的基因治疗手段，但对于某些基因相关疾病的治疗，仍然存在科学技术难题和严重的伦理和社会问题，需要在广泛的讨论和监管下缓慢推进。

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