科学家开发工程细菌靶向肠道细菌降体重

科学家开发工程细菌靶向肠道细菌降体重

2016-08-30 讯　一种利用工程改造细菌开发的新治疗方法可能在未来帮助改善肥胖带来的健康难题。将工程改造细菌植入小鼠肠道既能防止体重增加，又能帮助对抗一些肥胖相关的负面影响。研究人员在美国生理学会举办的“炎症，免疫和心血管疾病研讨会”上介绍了他们的最新进展。

美国有超过三分之一成年人处于肥胖状态，这让他们发生脂肪肝，动脉粥样硬化等健康问题的风险更高。科学家们最近发现肠道微生物，也叫做肠道菌群，在肥胖发生过程中扮演重要角色，可能提供一个新的治疗靶点。

范德堡大学的研究人员正在研究肥胖相关疾病是否可以通过改变肠道菌群进行治疗和预防。他们对肠道细菌进行工程改造，使工程改造细菌能够合成一种小的脂质分子帮助抑制食欲，缓解炎症。肥胖人群体内这种脂质分子的合成较少。

“我们之前证明对于普通小鼠来说这种基于工程改造细菌的方法能够抑制高脂饮食诱导的肥胖发生，我们的新研究更加着重于研究容易发生动脉粥样硬化和脂肪肝的小鼠，我们发现工程改造后的细菌不仅能够抑制肥胖发生，还可以对抗脂肪肝甚至动脉粥样硬化。”领导该研究的Sean Davies这样说道。

研究人员发现高脂饮食喂养的小鼠同时通过饮水获得工程细菌可以使其获得更少的体重以及脂肪含量。他们还将工程细菌植入易患动脉粥样硬化和脂肪肝的小鼠，发现这些小鼠在肝脏积累的脂肪更少，同时肝脏纤维变性的标记物表达下降。接受治疗的小鼠还表现出轻微的动脉粥样硬化斑块减少的趋势。

最后Davies表示，未来有一天利用这些细菌治疗肥胖相关疾病将成为可能，并且由于肠道细菌具有一定的可持续性，病人不需要每天接受治疗。

《大脑塑造者》书评～想要健康就得养好肚子里的微生物

《大脑塑造者》这本书，详细研究了肠道微生物和健康的关系，内容非常丰富，案例真是可靠，对于我们了解这方面的知识非常有益。

人的肠道里生活着上百万亿个细菌。不过，这些小家伙可不是白吃白住，它们能决定你是身材苗条还是大腹便便。如果肠道内的厚壁菌门比拟杆菌门要多，身体就更有可能出现炎症，也更容易发胖。

不仅如此，科学研究了解到，我们的脑子健不健康也跟肠道微生物息息相关。而不论是肥胖症、糖尿病、痴呆症，甚至是自闭症，都是失调的肠道菌群惹的祸。

想让自己远离疾病、保持健康吗？快来学学怎么养好肚子里的微生物吧！

说起我们人的肠道，大家可能都知道它是吸收各种营养物质的重要器官，不过你可能不知道，它还是促进健康，预防疾病的重要部位。这是怎么回事儿呢？秘密就在于我们生活在我们肠道里的微生物。这些小家伙的数量加起来可是比我们人体的所有细胞还要多，而它们也在保持我们身体健康的过程中也扮演了重要的角色。

健康的肠道菌群能给我们提供有益的维生素，增强我们的抵抗力，甚至还能帮我们保持身材，保持大脑健康。然而，如果肠道被坏细菌占领，可能就会导致炎症，各种健康问题也会纷纷出现。其实，老年痴呆症、自闭症、抑郁症、肥胖症等等疾病，都跟肠道菌群失调密切相关。

真的有这么严重吗？不信你就来看看我今天给大家带来的这本2015年4月出版的国外新书Brain Maker，我就直接把它翻译成《大脑塑造者》吧。这个塑造者说的就是肠道细菌，我们脑子好不好使，就要看肠道健不健康。

不过别担心，让什么样的细菌住在肚子里，还是你说了算的。我会告诉你，怎么通过健康的饮食和生活习惯，让益生菌入驻肠道，身体更健康！相信看完这本书，你至少会明白下面几个问题：为什么说笔记本的塑料封面可能会让你发胖？为什么说健康的肠道菌群能缓解自闭症的症状？还有，为什么好吃的咖喱能促进大脑发育呢？

你知道吗，我们的肠道就像是另一个世界，里面生活着上百万亿的细菌，这听上去是不是挺神奇啊，可能你还会觉得有点小恶心。更神奇的是，这些肠道菌群对我们的健康有着非常大的影响。

我们先来说说体重吧。要说一个人是胖是瘦，除了先天遗传和生活习惯以外，肠道里的细菌类型也能决定你是能保持苗条还是体重爆表。那我们的肠道里都有些什么细菌呢？其中90%左右都属于厚壁菌门和拟杆菌门。

虽然科学家们还不确定这两个群体的“理想”比例，但可以肯定的是，如果肠道内的厚壁菌门比拟杆菌门要多，身体就更有可能出现炎症，也更容易发胖。这是怎么回事儿呢？原来，厚壁菌非常善于吸收食物中的能量，说白了，你吃进去的东西都让厚壁菌给吸收了，于是你就会不知不觉摄入更多的卡路里。相反，拟杆菌不怎么消耗卡路里，而是忙着分解植物纤维和淀粉。

哈佛大学的研究人员做过一个实验，探究人的肠道微生物群与肥胖之间的联系。他们比较了两个人群，分别是西方国家的人和非洲大陆的人。大家都知道西方人中的胖子越来越多，而非洲却基本上没有肥胖问题，所以任何的肠道菌群差异都能说明问题。最终，研究人员确实发现了有意思的结果：非洲人的肠道中含有更多的拟杆菌门，而西方人肠道里则有更多的厚壁菌门。因此他们推测，肥胖症之所以会在西方国家如此常见，厚壁菌门可能有不可推卸的责任。

健康的肠道微生物不仅会让我们保持苗条，而且还能帮肝脏分担工作。我们的肝脏任务很重，那些食物中带有的环境毒素一旦进入身体，肝脏就要负责把它们清除。不过，健康的肠道也可以承担一部分清理工作，所以肠道常常被称为人体的“第二肝脏”。当毒素进入肠道之后，这些微生物作为第一道防线把它们中和掉，从而减轻了肝脏排毒的压力，让肝脏更加健康。

大家应该都有过这样的经历，在被蚊虫叮咬之后，周围的皮肤会变红发痒。这种发红就是炎症反应的表现，身体通过这种对外界刺激的反应来保护我们的身体健康。

说起炎症，大家可能觉得就是感冒的时候嗓子发炎、咽喉肿痛，或者皮肤上的伤口红肿疼痛而已。但事实并不是这么简单，身体的炎症反应是为了帮助免疫系统对抗感染或损伤。

然而，炎症反应有时候也会一发不可收拾，反而会对身体造成危害。如果炎症反应持续时间长，又找不出原因的话，就有可能导致一系列的疾病，例如糖尿病、癌症、哮喘、关节炎，甚至是多发性硬化症。那么，身体好好的为什么会出现这样过度的炎症反应呢？

首先，一些基因可能会导致炎症反应不受控制，不过还好，我们只要保证充足的睡眠和健康的饮食，这些基因就不会被激活。另外，血糖过多也会增加炎症反应，如果血液中的糖分太多，细胞就会消化不过来。这时候，多余的糖就会跟蛋白质或者脂肪结合，形成糖基化终产物。这些糖基化终产物一旦过量堆积，就会影响细胞的正常结构和功能，从而引发炎症。

所以说，虽然适当的炎症可以帮我们对抗疾病，但炎症反应太多就会危害身体健康。

大家现在知道炎症是怎么回事了，不过你知道吗，我们的肠道菌群也能引发炎症，甚至还可能让你的脑子出问题，天呐，真的这么夸张吗？

我们的大脑和肠道一个在上，一个在下，距离似乎离得有点远，但是它们之间的联系其实相当密切。肠道微生物可以说是大脑健康状况的晴雨表，如果肠道微生物失调到一定程度，不仅没法帮着免疫系统保护身体，就连我们的大脑也可能会遭殃。

大部分时间里，肠道都在忙着从食物中吸收营养物质，与此同时，它还要防止有害病原体的入侵。于是，肠道的黏膜表面就像是一个保护层，既能吸收营养物质，又能隔绝有害的细菌。可见，这个保护层就像城墙一样，一旦受损，外面的有害细菌就会打进来，在我们体内撒野。

如果肠道的防线被攻破，可不只是会发炎而已。研究发现，“肠漏”还可能会引发所谓的“脑漏”。听上去挺吓人的吧？正常情况下，我们的大脑被血脑屏障所保护，防止有害物质进入大脑，科学家们过去认为，血脑屏障是穿不透的，但其实，这层防线也有漏洞，从肠道进来的有害细菌可以一直往上进入我们的大脑。

这些不速之客进了大脑，就可能导致脑部炎症。大家都知道脑子是整个身体的控制中心，这里要是发炎可就不得了了，会有更多的问题随之而来，等我们意识到不对劲的时候已经来不及了。

为什么这么说呢？因为不像皮肤发炎，看得见摸得着，还会觉得疼，大脑本身没有痛觉感受器，就算有炎症，一时半会儿也发现不了。然而，脑子发炎可是很要命的事，它会引发老年痴呆症或其他更严重的神经疾病，比如帕金森病、抑郁症等。

另外，就连自闭症这样的疾病，可能也跟我们的肠道息息相关。怎么回事呢？接着往下听。

自闭症大家应该都听过，然而对泛自闭症候群产生的原因，科学家们至今都没有找到确切的解释。虽然人们尝试过各种方法来缓解自闭症的症状，但还是没有被广泛认可的疗法。

泛自闭症候群包括一系列的症状，通常在大脑发育的早起开始出现。患者往往会回避眼神接触、喜欢独处、难以表达自己的需求、有重复性的行为等等。

为什么会出现自闭症呢？有一种假设就是肠道菌群出了问题。还记得我们刚才说过的肠道问题可能会影响大脑健康吗？自闭症的产生可能也是同样道理。如果儿童时期脑部出现炎症，就可能影响大脑的正常发育，从而患上自闭症。

研究发现，许多泛自闭症患者的肠道细菌组成都很类似，而这种组成跟身体炎症反应的加强有着很大的联系。就拿杰森来说，他小时候接受过几次抗生素治疗，这有可能扰乱了他的天然肠道菌群。杰森10岁的时候，医生化验了他的大便，发现里面基本没有任何有益的乳酸菌。

幸运的是，通过恢复肠道菌群的健康，我们可以缓解自闭症的症状。其中一种办法就是口服益生菌和维生素补充剂，来培养出更健康的肠道微生物。对于杰森来说，这种疗法确实有效。只经过了三个星期的治疗，他的焦虑症状就有所减轻，甚至还能第一次自己系鞋带了。

现在，又有了一种新方法叫“粪便菌群移植”。这名字听着可能有点重口味，但确实有了可喜的疗效。怎么做呢？医生会从健康的肠道里提取粪便细菌，然后再把这些细菌移植到患者的结肠中。结果证明，这种方法可以有效地恢复病人受损的肠道菌群。

大家这下知道我们的肠道微生物多么重要了吧？那么我们该怎么好好地保护它呢？

一提起甜食，相信很多人想想都要流口水了，什么蛋糕、糖果、冰淇淋等等，让人难以拒绝。可是，现在的很多加工食品和饮料里加的一种糖，对我们的健康非常不利，它就是果糖。

汽水、糖果等等经过加工的甜食中都含有果糖，而它已经是西方人卡路里的主要来源之一。虽然水果里也有果糖，但也远远比不上一罐饮料。比如，一罐350毫升的碳酸饮料中大概有140卡路里的果糖，而一个中等大小的新鲜苹果中的果糖只有70卡路里。

在所有的糖类中，果糖的血糖指数最低。也就是说，摄入果糖之后，血糖含量和胰岛素水平不会马上升高。然而研究表明，摄入过多的果糖与胰岛素耐受性相关。一旦出现胰岛素耐受性，身体分解葡萄糖的能力就会受损，从而导致糖尿病和高血压。

此外，高果糖的饮食还会给肝脏造成负担，因为果糖只能通过肝脏代谢，大部分会转化为脂肪。作为身体代谢的重要器官，可想而知，肝脏如果出了问题，我们整个身体健康也会受到影响。

除了果糖，麸质也对健康不利。麸质是谷物和谷物制品中的一种蛋白质，它能让面团有韧性。麸质无处不在，我们平时吃的披萨、通心粉，甚至连冰淇淋和化妆品里都有。

虽然真正患有麸质不耐受的人很少，但是许多人都对麸质有不良反应，而且察觉不到，这种状况被称为麸质敏感。麸质敏感会增加身体的炎症反应，从而导致一系列的疾病。如果你觉得自己可能就是麸质敏感，那就最好少吃点面包、披萨之类的食物。

1928年，苏格兰的生物学家亚历山大·弗莱明发现了青霉素。作为二十世纪最重要的一项突破，弗莱明的发现标志着抗生素时代的到来。

毫无疑问，抗生素挽救了许多生命。然而如今，我们却面临着滥用抗生素的尴尬局面，随便一点小病就用抗生素，甚至连我们吃的肉、鸡蛋、牛奶里也少不了抗生素。在这个抗生素泛滥的年代，我们不仅在损害肠道菌群，更是在牺牲整个身体的健康。

2010年，美国的医生一共开出了约2.58亿份抗生素处方，而美国的总人口也就3亿多一点。这些处方很多是针对普通感冒之类的小毛病，而抗生素对这些病并没有作用。

另一个滥用抗生素的地方就是农业生产。就算动物没有生病，也会被一个劲儿地打抗生素，因为这样它们长得更大更肥。

然而，过度使用抗生素可是有风险的，因为细菌会很快适应并产生抗性。因此，我们用的抗生素越多，细菌就变得越厉害。大家可能听说过抗药性金黄色葡萄球菌，这种细菌就是因为抗生素的滥用才出现的。一旦感染，用常见的抗生素都没法治，只能用万古霉素。可是在几个月前有新闻说，美国发现了首例对所有已知抗生素有抵抗力的细菌感染病例。可想而知，如果这种超级细菌传播开来，会造成多大的危险。

抗生素除了会杀死病菌，也不会放过肠道里的健康细菌。没有了这些有益的细菌，有害的细菌就会占领我们的肠道，从而带来各种各样的健康问题。

此外，环境中的许多化学物质也在危害着我们的身体健康。最近的几十年来，美国批准了10万种化学品，其中只有200种通过了彻底的安全测试。就以双酚A为例，从1891年出现之后，它就被用来缓解女性经期的症状，还被用作牛的生长激素。但后来，人们发现双酚A可以致癌，因此被禁止作为药物使用。

然而，从上世纪50年代开始，双酚A开始被用来生产某些塑料。我们日常的很多物品中都有双酚A，比如笔记本，还有买东西经常收到的小票等等。科学家们发现，双酚A不仅会破坏体内激素平衡，还会影响肠道中的微生物。

面对这么多对身体有害的食物和化学物质，我们应该吃点什么才能让肠道细菌更健康呢？

问大家一个问题，葡萄酒、酸奶、泡菜和红茶，这几样东西有什么共同点呢？没错，它们都是发酵食品。说起来，人们发酵食品已经有7000多年的历史了，几乎每一种文明都有一些传统的发酵食品或者饮料。这一点也不奇怪，因为发酵食品往往有益健康。

那到底什么是发酵呢？其实它就是把糖等碳水化合物转化成酒精和二氧化碳或者有机酸的过程。要发酵就少不了酵母或者细菌，在发酵的过程中，微生物还会产生珍贵的维生素B12。

有一种发酵特别有用，就是乳酸发酵。大家都喝过酸奶吧？它就是牛奶通过乳酸发酵而来。在这个过程中，糖被转化为乳酸，而乳酸有助于增加益生菌的数量，同时减少有害细菌在食物中繁殖，防止食物变质。所以说，想要增加身体中的益生菌，最简单的办法就是喝酸奶了。

益生菌对健康有许多好处，它们可以帮我们补充维生素、缓解炎症、减少肠道中的有害菌。相比服用益生菌补充剂，直接吃含有益生菌的发酵食品效果更好，因为这些细菌能直接进入我们的消化道，在我们的肠子里安家。

另外，断食对身体健康也很有益。最早，古印度的史料《吠陀》中就提到了断食，而人们利用断食来保健也已经超过3000年。断食的方法多种多样，例如，我们可以在某段时间内控制卡路里的摄入，也可以选择在一天到三天时间里什么都不吃，后面这种方法叫做间歇性断食。

那么断食究竟有什么好处呢？它可以提高胰岛素的敏感度，延缓衰老，让身体燃烧脂肪、减轻体重。另外，断食还可以促进肠道细菌的良性转化。有研究发现，控制卡路里有助于刺激抗衰老细菌的生长，同时减少那些易衰老细菌的数量。

说完了发酵食品，我接下来再给大家介绍两种天然的保健食品，它们同样能够促进身体健康，帮助你建立健康的肠道菌群。

第一种就是姜黄。姜黄是一种黄色的草药，在印度很受欢迎，它是咖喱粉的重要成分，这也就是为什么咖喱粉一般都是黄色的。不过，姜黄不仅仅是一种调味料，更是一种非常好的养生食品。

为什么这么说呢？因为姜黄具有很强消炎和抗氧化能力，甚至可以增加脑细胞的数量。尽管印度的医生用姜黄治病已经有几千年，但西医对姜黄的了解才刚刚开始，也还在研究它的各种好处。

姜黄中最重要的成分应该要数姜黄素了，这种有机化合物可以改善葡萄糖的代谢，换句话说，就是维持血糖的稳定，所以对糖尿病和肥胖症患者都很有帮助。所以，如果你对咖喱不感兴趣，也可以考虑吃点姜黄粉或者姜黄素补充剂。

接下来，我们来看看另一种健康的“超级食品”——椰子油。

椰子油具有惊人的消炎功效，人们认为它能预防甚至治疗像阿兹海默症之类的神经疾病。另外，椰子油里还含有适量的饱和脂肪，这种脂肪对我们的心脏大有好处。

那么如何在日常饮食中加入椰子油呢？我们可以用它代替花生油、玉米油或者菜籽油来做饭，也可以直接服用，每天一到两勺就行。

虽然市场上充斥着大量各种各样的补充剂，但是如果你想追求更天然的保健方法，吃姜黄和椰子油绝对是不错的选择。

说了这么多，总之， 我们的肠道对健康的影响比想象中更重要。不论是肥胖症、糖尿病、痴呆症，甚至是自闭症，都跟失调的肠道菌群脱不了干系。 不过，要让自己的肠道微生物恢复健康也很容易，只需要简单地调整一下饮食，比如说多吃一些益生菌，多喝点酸奶等等。另外，不要一点小病就吃抗生素，也别吃太多甜食。这样一来，你可能就会发现，原来拉肚子的老毛病，或者是找不出原因的炎症都慢慢消失了，身体也越来越健康。

b420益生菌真能减肥吗

益生菌普遍存于人体内，对于减肥来说，调整菌群比例非常重要。那益生菌到底能不能有助于减肥呢？

肥胖的人肠道内的肥胖菌（厚壁菌门）比体重正常的人多了20%，而瘦子菌（拟杆菌门）却少了足足有90%，而当一个胖子开始调整饮食习惯之后，肠道的菌丛也开始跟着变化，其中肥胖菌会开始减少，瘦子菌开始增加，慢慢的体重也开始跟着起了变化。

简单3招让你养出瘦子菌：

1.纤维的摄取

对于改善肠道的菌群帮助相当大，每天摄取至少25公克的纤维，对于改善肠道环境以及增加拟杆菌门的肠道菌效果十分明显。

2.发酵食物的补充方式

发酵食物的补充对于改善肠道菌群的平衡有着极大的效果，而且它属于一个养好菌的概念，对于瘦子菌的提升快速而有效，饮食当中的发酵食物，比如韩国泡菜及德国酸菜都是不错的选择，不过，食用发酵食物一定要切记少量多次的原则。

3.益生菌的选择

直接补充益生菌也是改善肠道的方法之一，不过因为补充的益生菌大部分属于通过菌，24小时后大部分会排出体外，想要增强益生菌补充的效果，必须配合足够的纤维补充。目前有益菌的补充大多是利用酸奶，其中的精制糖的含量也是脂肪囤积的因素之一，所以在选择的同时也需要稍微注意含糖量的问题。

肠道菌群与药物疗效

NAT REV GASTRO HEPA 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:16.99]
① 肠道菌群通过促进药效、清除和损害抗癌效果及降低毒性来调节宿主对化疗药物的响应；② 肠道细菌与化疗药物（5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、伊立替康、奥沙利铂、吉西他滨、氨甲喋呤）、抗PD-L1和抗CTLA-4等靶向性免疫疗法的药理作用关系密切；③ 可用TIMER总结相关机制：易位（T）、免疫调节（I）、代谢（M）、酶降解（E），多样性降低与生态变化（R）；④ 肠道菌群将在个体化治疗策略中占重要地位，是改善化疗疗效并降低化疗药物毒性的良好靶标。

Gut microbiota modulation of chemotherapy efficacy and toxicity.
DOI: 10.1038/nrgastro.2017.20/2017-0308 Review

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ［IF:41.058]
① 靶向CTLA-4分子的抗体在临床肿瘤免疫疗法中效果显著，但依然有很大部分病人并不响应；② 之前已有动物实验证明，响应多形或脆弱拟杆菌的T细胞与抗CTLA-4抑制剂抗癌效率有关；③ 在经过抗生素处理或无菌小鼠体内的肿瘤，并不会对抗CTLA-4抑制剂产生响应；④ 但通过填喂脆弱拟杆菌、用脆弱拟杆菌的多糖免疫或移植脆弱拟杆菌特异性T细胞，响应均可恢复；⑤ 将黑色素瘤病人的粪菌移植给小鼠，证明抗CTLA-4抑制剂促进有抗肿瘤特性的脆弱拟杆菌生长。

Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota.
DOI: 10.1126/science.aad1329. Epub 2015 Nov 5.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［IF:41.058］
① 环磷酰胺刺激抗肿瘤免疫反应；② 环磷酰胺导致小鼠小肠菌群组成改变，并促进某些革兰氏阴性菌向次级淋巴器官转移；③ 在次级淋巴器官处的细菌刺激宿主产生一群特殊的pTh17细胞以及Th1记忆细胞的免疫应答；④ 环磷酰胺对无菌小鼠或用抗生素杀死革兰氏阴性菌的小鼠无效。

The Intestinal Microbiota Modulates the Anticancer Immune Effects of Cyclophosphamide.
DOI: 10.1126/science.1240537.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［IF:41.058]
① 在结肠癌小鼠模型中发现，细菌可将化疗药物吉西他滨（2',2'-difluorodeoxycytidine）代谢成为一种无活性的产物（2',2'-difluorodeoxyuridine）；② 对化疗药物的代谢依赖于细菌中表达的较长形态的胞苷脱氨酶（CDDL）；③ 肿瘤内的γ变形菌门可使肿瘤产生对吉西他滨的耐药性，利用抗生素环丙沙星处理后可消除耐药性；④ 在113名胰腺导管腺癌（PDAC）患者中发现，有76%的患者的肿瘤中存在细菌，且大多数为γ变形菌门。

Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine.
DOI: 10.1126/science.aah5043.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.058]
① 16S rDNA扩增子测序发现，双歧杆菌和抗肿瘤效应相关；② 口服双歧杆菌可以增加PD-L1抗体的疗效，减少肿瘤的生长。③ 肿瘤微环境中的CD8阳性T细胞的增强促进了药物的疗效。

Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy.
DOI: 10.1126/science.aac4255. Epub 2015 Nov 5.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.058]
① 分析249名患肺癌、肾癌等肿瘤并接受抗PD-1免疫抑制剂治疗的患者，69名同时接受广谱抗生素（ATB）；② ATB患者平均总生存期为8.3个月，远远低于非ATB患者的15.3个月；③ 患者体内Akkermansia muciniphila（Akk菌）的相对丰度与对免疫检查点抑制剂（ICI）的响应显著相关；④ 将对ICI响应患者的粪菌移植给无菌小鼠，可以改善PD-1抑制剂对小鼠肿瘤的效果；⑤ 将对ICI不响应患者粪菌移植给无菌小鼠，后者口服Akk菌后，能恢复对PD-1抑制剂的响应。

Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors
DOI: 10.1126/science.aan3706. Epub 2017 Nov 2.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.058]
① 分析112名接受抗PD-1免疫抑制剂治疗的黑色素瘤患者的口腔和肠道菌群，缓解（R）与非缓解（NR）组的肠道菌群显著不同；② 平均无进展生存期（PFS）：R-232天，NR-188天；③ 对其中43名患者（30R，13NR），R患者的瘤胃菌科细菌的α多样性和相对丰度显著较高，肠道细菌的功能显著不同；④ 柔嫩梭菌（瘤胃菌科）丰度最高组，PFS达393天，拟杆菌丰度最高组，PFS仅188天；⑤ R患者的全身和抗肿瘤免疫均增强，且将粪菌移植到无菌小鼠也确认类似情形。

Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients.
DOI: 10.1126/science.aan4236. Epub 2017 Nov 2.

Cell 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［IF:31.398］
① 在化疗后复发的大肠癌患者的癌组织中，发现具核梭杆菌的丰度占优，并与病人的临床病理特征相关；② 通过生物信息学和功能分析发现具核梭杆菌促进针对化疗的大肠癌耐药；③ 相关机制是：具核梭杆菌靶向TLR4、MYD88先天免疫信号和特定的微小RNA，激活自噬通路并改变大肠癌的化疗响应；④ 未来可通过检测和靶向具核梭杆菌及相关信号通路，对大肠癌的临床管理产生重要价值，并可能改善大肠癌患者的预后。

Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy.
DOI: 10.1016/j.cell.2017.07.008.

Immunity 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:19.734]
① 环磷酰胺(CTX)的抗癌效果有赖于肠道细菌，海氏肠球菌和Barnesiella intestinihominis对此至关重要；② 前者从小肠移位至次级淋巴器官并增加瘤内CD8/Treg比例，后者富集于结肠并促进癌灶中产 IFN-γ的γδT细胞的渗透；③ NOD2限制CTX诱导的肿瘤免疫监视和这两种菌的生物活性；④ 二菌的特异记忆性Th1细胞免疫响应，可预测接受了化学-免疫治疗的进展期肺癌和卵巢癌患者的更长无进展生存期；⑤ 它们是加强烷基化免疫调节药物效果的“肿瘤微生态制剂”的代表。

Enterococcus hirae and Barnesiella intestinihominis Facilitate Cyclophosphamide-Induced Therapeutic Immunomodulatory Effects.
DOI: 10.1016/j.immuni.2016.09.009. Epub 2016 Oct 4.

Cancer discovery 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:24.373]
① Geller等报道胰腺癌患者体内的γ变形杆菌属可将吉西他滨代谢为非活性形式，诱导耐药，抗生素可逆转；② Pushalkar等报道，胰腺癌发生肠道向肿瘤内的细菌易位，菌群可促进胰腺的肿瘤发生，清除细菌可上调T细胞的PD-1表达，抗生素与PD-1阻断剂协同抗肿瘤；③ 但Routy等发现在肺癌、膀胱癌、肾癌中，抗生素使用可抑制患者对免疫治疗的应答；④ 在不同类型的肿瘤中，肠道及肿瘤组织中的菌群组成可能各不相同，对免疫检查点的疗效影响也有差异。

Immunotherapy for Pancreatic Cancer: More Than Just a Gut Feeling
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0123

Nature Medicine 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
二甲双胍广泛用于治疗二型糖尿病，但其机制尚不明确，有研究表明肠道菌群是其发挥功能的部位；① 随机双盲试验中，二甲双胍治疗初治二型糖尿病患者4个月后，对肠道菌群有很强的影响；② 安慰剂组转换成二甲双胍继续治疗2个月后，对其肠道菌群影响也很大；③ 将二甲双胍治疗后的粪便菌群移植给无菌小鼠，小鼠葡萄糖耐受得到改善；④ 二甲双胍影响来自两个不同门的细菌的生物功能，并调节菌群编码金属蛋白和金属转运蛋白基因的表达。

Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug.
DOI: 10.1038/nm.4345. Epub 2017 May 22.

Nature Medicine 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
① 2型糖尿病患者经二甲双胍治疗后，肠道菌群改变，脆弱拟杆菌显著减少，肠道中的甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）水平上升；② GUDCA和TUDCA是法尼酯X受体（FXR）拮抗剂，二甲双胍通过抑制脆弱拟杆菌生长、降低该菌的胆盐水解酶活性，使GUDCA水平升高，以不依赖于肠道AMPK的方式，抑制肠道FXR信号，发挥改善代谢的作用；③ 高脂喂养的肥胖小鼠口服GUDCA，可抑制肠道FXR信号，并使血液GLP-1上升，改善血糖稳态。

Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin
DOI: 10.1038/s41591-018-0222-4. Epub 2018 Nov 5.

Nature Medicine 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
① 在肥胖小鼠及肥胖人体中，PD1+ T细胞比例增加，Ki67+ T细胞比例降低；② 瘦素部分介导了上述现象，并与PD-1表达水平相关；③ 肥胖可促进肿瘤细胞生长和T细胞耗竭；④ 在荷瘤小鼠中，肥胖增强了PD-1单抗的治疗效果，减少了肿瘤的体积及转移；⑤ 在152名临床癌症患者（其中39名BMI≥30）中，肥胖与PD-1/PD-L1单抗的疗效增强有关，肥胖患者的无进展生存期及总生存期更长；⑥ 肥胖对癌症具有矛盾效应，或可作为一些癌症免疫疗法的生物标志物。

Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade.
DOI: 10.1038/s41591-018-0221-5.

Nature Immunology 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:21.809]
① 肥胖可诱导NK细胞中过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）驱动的脂质积累，导致细胞代谢和转运完全“瘫痪”；② 脂肪酸、PPARα/δ激动剂可模拟并抑制mTOR介导的糖酵解，以阻止细胞毒性机器（cytotoxic machinery）向NK细胞-肿瘤突触的转运；③ 抑制PPARα/δ或阻断脂质向线粒体的运输，可逆转NK细胞的代谢瘫痪并恢复细胞毒性；④ 肥胖小鼠中，NK细胞的抗肿瘤应答受损，且无法减少肿瘤生长；⑤ 重塑NK细胞的代谢或可改善肥胖患者的癌症治疗结果。

Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses.
DOI: 10.1038/s41590-018-0251-7.

Nature 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.577]
① 甘露糖可抑制多种肿瘤生长、增强化疗药物效果，肿瘤小鼠口服甘露糖也有同样效果，且不影响小鼠体重和健康；② 甘露糖被癌细胞摄取后，以甘露糖-6-磷酸的形式积累，影响糖酵解、三羧酸循环、磷酸戊糖途径和聚糖合成，损害葡萄糖代谢；③ 甘露糖与化疗药物联合使用，可降低抗细胞凋亡的Bcl-2家族的蛋白水平，从而促进肿瘤细胞死亡；④ 肿瘤细胞对甘露糖的敏感性与磷酸甘露糖异构酶（PMI）水平负相关，PMI可作为对甘露糖敏感性的标志物。

Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy.
DOI: 10.1038/s41586-018-0729-3. Epub 2018 Nov 21.

Nature Medicine 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
① 使用免疫检查点抑制剂（ICI）进行癌症治疗后发生难治性ICI相关结肠炎的两位患者，接受来自同一健康供体的粪菌移植（FMT），分别在1次和2次FMT后达到症状的完全缓解；② FMT后，患者结肠粘膜处的T细胞组成发生改变（CD8+细胞毒性T细胞明显减少，而CD4+FoxP3+T细胞增多/保留），可能是FMT疗效的潜在机制；③ 患者的肠道菌群在FMT后很快变得与供体类似，之后与供体的相似度减少，但仍不同于FMT之前的菌群；④ 需扩大样本验证该方法的有效性。

Fecal microbiota transplantation for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis.
DOI: 10.1038/s41591-018-0238-9. Epub 2018 Nov 12.

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