中国医学科学院最新文章解析信号途径与肿瘤形成(与肿瘤的发生于转移有关的基因？)

中国医学科学院最新文章解析信号途径与肿瘤形成

2016年08月28日讯 腹主动脉瘤是指腹主动脉的局限性、永久性扩张。 在西方社会， 腹主动脉瘤发病率约为 8%. 目前， 针对腹主动脉瘤的药物治疗效果有限。 来自中国医学科学院&北京协和医学院基础医学院的研究人员发现三羟基黄酮能通过抑制 JNK 和 p38 MAPK 信号途径减少血管紧张素II诱导的小鼠腹主动脉瘤形成，这为腹主动脉瘤的预防和治疗提供新的有效药物。

腹主动脉瘤发病的病理生理学机制主要包括氧化应激、血管炎症和细胞外基质降解。 在众多动物模型中，血管紧张素II诱导 Apoe-/- 小鼠（Musmusculus）最为常用， 因为其几乎模仿了人类腹主动脉瘤发病的全部特征。值得注意的是， 在人的腹主动脉瘤标本中血管紧张素II通路明显被激活。

三羟基黄酮（baicalein, BAI）是传统中药黄芩的主要成分，目前认为其参与了氧化应激、炎症反应、肿瘤发生、新生血管形成等多个病理生理学过程。已有研究报道，三羟基黄酮可以显著抑制缺血再灌注引起的心肌损伤。但是，三羟基黄酮作用的具体机制仍不清楚，而其在腹主动脉瘤形成中的作用也未见报道。

这篇文章建立了血管紧张素II诱导 Apoe-/-小鼠腹主动脉瘤动物模型，检测了三羟基黄酮在腹主动脉瘤形成中的作用。具体机制，主要从氧化应激、血管炎症和细胞外基质降解3方面进行探讨，同时也研究了三羟基黄酮对于血管紧张素Ⅱ通路的影响，为腹主动脉瘤的预防和治疗提供新的有效药物。

研究人员证实在实验小鼠（Mus musculus）中，三羟基黄酮（传统中药黄芩的主要成分）可以降低血管紧张素Ⅱ诱导的腹主动脉瘤发生率和严重程度。病理生理机制方面，三羟基黄酮可以减少小鼠腹主动脉壁内活性氧的产生。同时三羟基黄酮还可以抑制动脉壁内由血管紧张素II诱发的炎性细胞浸润。

此外，通过降低基质金属蛋白酶 2 和基质金属蛋白酶 9 的活性，三羟基黄酮可以显著抑制细胞外基质降解。分子机制方面，三羟基黄酮主要通过下调血管紧张素Ⅰ型受体进而抑制丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路发挥作用。这项研究表明， 三羟基黄酮能够有效抑制腹主动脉瘤的发生发展。

与肿瘤的发生于转移有关的基因？

　　楼上都没回答问题啊。
　　相关的基因其实非常多，下面的文章可以回答你的问题。
　　但是你要告诉你的老师，肿瘤转移相关的基因并没有研究得很彻底，实际上对转移机制的认识也不明确。很多基因其实就是行使正常的功能，不过被肿瘤细胞利用罢了。
　　肿瘤转移相关基因及因子的研究进展

　　发表时间：2011-1-7 9:50:17 来源：创新医学网医学编辑部推荐

　　作者：符伟玉　梁念慈 作者单位：广东医学院生化教研室，广东湛江 524023

　　【关键词】 转移相关基因;肿瘤;综述文献

　　肿瘤转移是恶性肿瘤治疗失败和患者死亡的主要原因。目前已知肿瘤的侵袭、转移包括从原发部位浸润性生长、穿透细胞外基质、进入血管、淋巴管或体腔中游走、与靶器官黏附后向间质侵袭以及增殖形成转移灶等几个阶段，这是一个多步骤、多阶段、多基因的复杂过程。近年来，肿瘤分子生物学的研究重点逐渐转入分离和克隆肿瘤转移基因(MG)与肿瘤转移抑制基因(MSG)，并对这些基因的调控因子和转移过程中的作用机制进行深入研究，期望在基因水平揭示肿瘤转移的本质，为改进肿瘤的诊断方法和治疗手段提供依据。在细胞基因组中，具有促进肿瘤细胞浸润或转移潜能的基因称为肿瘤转移基因，这类基因亦称为肿瘤转移促进基因(metastasis?enhancing gene)。MSG能抑制肿瘤细胞的转移，但不影响原发肿瘤的生长。研究表明，肿瘤细胞的浸润和转移过程中，不仅有多种基因的参与，而且还有一些相关因子、酶类和蛋白质等的共同作用及其调节。本文就肿瘤转移相关基因及其作用机制的近期研究进展作一综述。

　　1 癌基因和抑癌基因与肿瘤转移的关系

　　癌基因的活化及过度表达和抑癌基因的失活，在肿瘤发生过程中发挥重要作用，已得到人们的共识。近年来，越来越多的证据支持在肿瘤转移过程中，同样也需要多种癌基因和抑癌基因的参与。在肿瘤转移过程中目前较为确认的癌基因和抑癌基因有c?met、Ras、Rho、myc、sis和突变型p53等。c?met癌基因编码肝细胞生长因子/弥散因子的受体，该因子是上皮细胞有效的分裂原，同时也促进细胞流动和侵袭。c?met癌基因的过度表达有利于肿瘤细胞在每一期演进过程中形成选择性的生长优势，而且扩增也为肿瘤细胞获得转移能力提供进一步的选择优势。c?met基因早已被证实与包括骨肉瘤在内的多种肿瘤的进展有关[1]。Ras基因家族是较早发现的与肿瘤转移有关的癌基因。Webb等[2]对Ras基因诱导转移的机制进行了研究，他们利用V12?H?ras效应域突变剂破坏其激活下游靶区域的活性，无法诱导小鼠成纤维细胞NIH3T3的肺转移。但有活化V12?H?ras基因表达的成纤维细胞，则可通过Raf?MAPK1/2旁路引起肺转移。说明Ras是通过作用于信号传导途径发挥诱导转移功能的。

　　Rho家族属于小分子G结合蛋白的Ras超家族，和Ras超家族的所有成员一样，Rho家族蛋白在非活性鸟苷酸(GDP)结合形式和活性鸟苷酸(GTP)结合形式之间循环。Rho家族蛋白与GDP结合形式游离于胞质中;与GTP结合形式则作用于细胞内的效应因子。截止目前，Rho家族已被证实的成员有：Rho(RhoA、RhoB、RhoC)，Rac(Rac1、Rac2、Rac3、RhoG)，Cdc42(Cdc42H、g25K、TC10)，Rnd (RhoE/Rnd3、Rnd1/Rho6、Rnd2/Rho7)，RhoD和TTF等[3]。Rho家族是细胞骨架肌动蛋白的重要调节子，通过调控肌动蛋白细胞骨架影响细胞迁移，从而影响恶性肿瘤的侵袭和转移。而且，近年来的研究结果证实了由Rho因子介导的细胞表面分子信号转导途径的失调对于肿瘤转移的重要性：Clark等[4]使用基因芯片技术证实对于黑色素瘤，RhoC的过表达可以促进肿瘤的转移能力，通过RhoC显性失活突变体抑制RhoC表达则明显逆转其体内侵袭转移。Glidea等[5]则在胆囊癌中发现，RhoGDI2基因产物的缺失与胆囊癌的转移高度相关。

　　越来越多的研究显示，抑癌基因的失活是肿瘤发生侵袭生长的主要原因，抑癌基因nm23和p53等在肿瘤侵袭转移中起重要作用。nm23基因定位于人17号染色体17q21.3?22，分为nm23?H1和nm23?H2两个亚型。nm23基因的低表达已经在多种高转移性肿瘤中被证实。研究显示，nm23与核苷酸二磷酸激酶(NDPK)高度同源、作用相似或一致，其表达异常可影响微管聚合，导致染色体畸变和非整倍体形成从而驱动肿瘤转移，也可通过影响细胞骨架构成或G蛋白介导的细胞信号转导通路参与肿瘤的发生[6]。Sun[7]等用放射线诱发p53突变，发现突变型p53可在转录水平激活编码内皮生长因子受体、基质金属蛋白酶(MMPs)和血栓素基因，但抑制多药耐药基因?1及碱性成纤维细胞生长因子基因表达。说明p53可调节多种转移相关基因的表达。CD44是一种跨膜糖蛋白，人类CD44基因定位于11号染色体短臂，全长约50kb，同一基因的不同剪切片段编码不同的CD44异构体。研究表明肿瘤转移与CD44异常转录有关，Pengguet等[8]发现CD44分子过表达可引起膜-细胞骨架连接蛋白-ezrin的功能激活，从而可导致骨肉瘤细胞系转移能力的增强。

　　2 ezrin蛋白

　　ezrin是1981年由Bretscher在鸡的小肠上皮细胞刷状缘中首次被纯化的，为ERM家族中第一个被发现的成员，而ERM家族另外3个成员为：radixin、moesin和merlin。ezrin和其他ERM家族成员在细胞中有两种存在状态：一种是休眠状态，一种是激活状态。由于关键的C末端苏氨酸残基经Rho或PKC等途径磷酸化激活，再经膜上PIP2的招募作用，导致其在特定细胞区域的聚集。由于暴露的C末端尾部具有肌动蛋白细胞骨架结合位点，故通过ezrin的桥接作用，可将肌动蛋白细胞微丝与细胞膜相连，从而产生一系列细胞功能，如细胞形态的改变、细胞运动、黏附、有丝分裂、细胞极性等[9]。Orian?Rousseau等[10]的实验显示，CD44、ezrin、met等有可能通过ezrin与CD44结合的功能域相互作用，并通过MEK/ERK信号传导途径，诱导瘤细胞侵袭表型的发生。

　　2004年，Yu等[11]将Vil2基因(ezrin编码基因)转入低转移能力的细胞系，发现原不会转移的肿瘤细胞转移能力大大提高，说明ezrin的过表达可赋予肿瘤细胞高转移活性;在抑制了ezrin的表达后，原本具有高转移能力的细胞系转移能力大大下降。ezrin与肿瘤转移的密切相关性已为越来越多的研究者所认同，ezrin在促进肿瘤转移方面，存在着复杂的多种作用机制，探究ezrin过表达促进肿瘤转移机制方面的实验研究正在展开，是肿瘤转移机制研究新热点。

　　3 整合素

　　整合素(Integrins)是广泛存在于动植物细胞表面的一类细胞粘附分子，是由α和β两个亚单位形成的跨膜异二聚体。迄今已发现约18种α亚单位和8种β亚单位，它们按不同的组合构成20余种整合素。整合素是近年来肿瘤转移研究领域的一个热点，它作为细胞与周围基质相互作用的桥梁，参与肿瘤血管的生成，一直被认为和肿瘤转移高度相关[12]。降解细胞外基质ECM是肿瘤细胞侵袭、转移的重要步骤，MMPs是降解ECM的主要酶类。整合素能调节肿瘤细胞MMPs的表达和活性，Baronas?Louell等[13]采用RT?PCR及ELISA等方法检测了α2β1对黑色素瘤细胞基质金属蛋白酶(MMPs)的影响，结果发现α2β1可以不同情况的调节MMP1、MMP2、MMP3、MMP13和MMP14的表达和活性，而影响肿瘤细胞的转移。许多研究者先后采用αvβ3的拮抗剂SC268448、SM256和SD983等证实了整合素αvβ3在肿瘤血管生成的重要作用[14]。然而，同种整合素在不同类型细胞上的表达程度与迁移的关系不同，整合素对于肿瘤侵袭转移究竟是促进亦或是抑制，至今仍存有争议。

　　4 缺氧诱导因子?1(HIF?1)

　　缺氧诱导因子?1(HIF?1)是由Semenza等于1992年在缺氧诱导的肝细胞癌细胞株Hep3B细胞核提取物中发现的一种转录因子，并证实其在低氧条件下广泛存在于哺乳动物及人体内。HIF?1是由120kd的α亚基和91～94kd的β亚基构成异二聚体，两亚单位均含有bHLH?PAS结构域，其中bHLH结构属于真核生物转录因子超家族，而PAS为bHLH家族的子类所共有，bHLH区负责和DNA结合，PAS区则与另一亚基形成二聚体。HIF?1α是HIF?1活性调节的主要亚基，决定HIF?1的活性且只受低氧因素调节。在常氧条件下，HIF?1α由其结构中的氧依赖降解结构域(ODD)控制，并通过泛素?蛋白酶体途径迅速降解，几乎检测不到HIF?1α蛋白。但在缺氧和肿瘤细胞，HIF?1α降解受阻，HIF?1α在胞内积聚，并与缺氧反应基因的缺氧反应元件(HRE)上的HIF?1结合位点(5'?TACGTG?3')结合，促进缺氧反应基因的转录，引起细胞对缺氧的一系列适应性反应。缺氧反应基因涉及肿瘤血管生成、细胞能量代谢、肿瘤转移、离子代谢和儿茶酚胺代谢等多个方面[15]。

　　研究表明，在缺氧组织中HIF?1能够诱导在血管形成过程中起作用的VEGF等基因的表达，促进新生血管的形成，为瘤细胞侵袭和转移创造条件。VEGF基因具有缺氧调节位点(HRE)能被HIF?1识别并结合。此外，缺氧还能够诱导一种RNA结合蛋白HUR的表达，而HUR能够结合VEGFmRNA3'末端非翻译区域(UTR)从而提高VEGF mRNA的稳定性。同时Ras基因的产物能够通过Raf/MEK/有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)和PI3K/PDK?1/AKT 途径活化HIF?1α并提高其稳定性[16]。研究表明，在依赖生长因子的Ba/F3细胞株中，癌基因BCR/ABL能够促进HIF?1的表达来诱导VEGF的表达。反之，Von Hippel?Lindau(VHL)蛋白能够与泛素连接酶E3形成复合体促进HIF?1的降解[17]。此外，抑癌基因p53也能通过结合HIF?1α/P300和促进MDM2介导的HIF?1α的泛素化和失活，最终导致VEGF表达量下降[18]。以上表明HIF?1是研究VEGF表达调控的重点。Sun等[19]向肿瘤细胞内转染反义HIF?1α质粒，发现可以下调VEGF的表达，减少肿瘤内MVD。此外，以HIF?1α为治疗靶点的动物实验也证实，肿瘤中VEGF表达下调可以抑制肿瘤细胞的浸润和转移。因此，抑制HIF?1α表达及转录活性有望成为一种治疗恶性肿瘤新的途径。

　　5 结语

　　以上简要介绍了几个近年来研究的热点基因，还有许多已知基因蛋白产物的新功能被不断发现。肿瘤转移是一个非常复杂的过程，对肿瘤转移的基因调控及其机制进行深入研究，可为利用新的基因治疗手段治疗恶性肿瘤开辟新的思路。目前对肿瘤转移的基因调控研究已做了许多工作，但仍有大量问题尚待解决。随着功能基因组和蛋白组计划的开展，人们对于肿瘤转移基因和转移抑制基因的表达调控、蛋白相互作用的认识必将跨入一个崭新的阶段

中国医学科学院深圳肿瘤医院,怎么样?

很好。

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院是由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院和深圳市政府联合创办的市属公立医院，是深圳市唯一的肿瘤专科医院。医院位于龙岗区宝荷路113号，已开设26个科室，989张病床。质子肿瘤治疗中心和医院二期工程将于2024年建成投入使用。

引进了赫捷院士胸部肿瘤创新团队等10个医疗卫生“三名工程”团队；北京派出常驻专家团队近50人；依托国家肿瘤防治“一库一网”工程，10多个科室接入远程会诊系统。

发展历程

2017年，在全国政协副主席（时任国家卫计委主任）李斌等领导见证下，中国医学科学院肿瘤医院与深圳市签约合作，开启国家级医疗资源下沉、公立大医院现代化发展的改革之路。

2018年，医院与南山区政府签约共建南山肿瘤中心，12家医院成为国家城市癌症早诊早治临床筛查医院，深圳市肿瘤防治形成东西两翼齐飞、全市覆盖格局。

2019年，开业仅两年，医院已开设25个科室、822张病床，成为南方科技大学、深圳大学临床教学医院，登上中国医院排行榜华南区肿瘤专科声誉榜单。

本文地址:http://www.dadaojiayuan.com/jiankang/302258.html.

声明： 我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本站部分文字与图片资源来自于网络，转载是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们(管理员邮箱：douchuanxin@foxmail.com)，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!

上一篇: 中国海洋大学最新文章：基于转录组的代···

下一篇: 清华大学生科院最新Nature子刊文···