Cell子刊：精准癌症治疗之合成致死

Cell子刊：精准癌症治疗之合成致死

2016年08月22日讯 所谓合成致死（Synthetic lethality）是指两个非致死基因同时失活导致细胞死亡的现象。如果发现肿瘤中存在特定基因失活，那么用药物抑制它的合成致死搭档，就可以特异性的杀死癌细胞，不危害健康细胞。这样的策略有望实现更有效毒性更低的个性化癌症治疗，是抗癌药物研究的一个新方向。

近几十年来，人们对合成致死寄予了厚望，但它的潜力并未得到充分挖掘，近期来自加州大学圣地亚哥分校等处的一组研究人员采用了多物种方法，研发出来一种与癌症治疗有关的合成致死相互作用技术。这一研究成果公布在Molecular Cell杂志上。

首先研究人员在酵母超过16万个相互作用中进行筛选，这些相互作用包人肿瘤抑制基因 （tumor suppressor genes ，TSG） 直系同源基因与编码靶向跨多个遗传毒性环境的药物基因之间的相互作用。根据这些信号，研究人员在HeLa 细胞中评估了上千个 TSG 药物组合，从中找到了保守的合成致死相互作用网络。

之后，研究人员又对这一网络进行分析，发现了跨环境与共享基因功能的相互作用稳定性，能提高人体癌细胞中可观察到相互作用的几率。利用这一方法，研究人员找到了未来优先选择的TSG 药物组合方法，并在细胞，或患者生存等基础上验证了这些相互作用。

合成性致死方法可以靶向作用一系列细胞缺陷，包括DNA修复、细胞循环控制及代谢的改变，也可以用于靶向作用肿瘤细胞和其周围正常细胞的相互作用。

此前Moffitt癌症中心的研究人员曾利用合成性致死方法，对携带BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌病人进行治疗，BRCA1在修复损伤DNA上扮演着重要角色，而携带BRCA1或BRCA2突变的女性往往患乳腺癌及卵巢癌的风险较高，因为其机体细胞不能进行适当地DNA修复。这就表明BCRA突变的乳腺癌细胞或许对于靶向作用DNA的药物相当敏感，实验室研究结果显示，靶向作用另外一种DNA修复蛋白PARP的制剂可以有效杀灭BCRA突变的癌细胞，目前有一些PARP抑制剂正在临床上针对乳腺癌病人进行试验，而且早期实验结果很好。

合成致死研究除了有助于个性化癌症治疗，也可以帮助人们挖掘其他疾病药物的抗癌潜力。例如Tel Aviv大学的研究人员开发了一个鉴定合成致死相互作用的新算法。他们通过分析癌症临床样本的遗传学和分子数据（拷贝数、DNA测序、基因表达、shRNA等），全面鉴定了癌细胞中的合成致死基因，生成了癌症合成致死的核心网络。研究显示，这样的网络能够预测基因的重要性、细胞对药物应答以及患者的预后情况。

抗癌新武器重镇！台北荣总打造重粒子癌症治疗中心

癌症患者的放射治疗再突破！台北荣总筹建中的先进「重粒子癌症治疗」今14日举行「重粒子癌症治疗中心」动土典礼。预计在2021年中进行临床试验，尽早服务需要的患者。此先进医疗设备，不但可避免不必要的辐射伤害，还能对难治愈的恶性肿瘤有效攻击，以及针对癌细胞已有扩散、转移等情况，亦有缓解病情功能，患者也不需要住院，可说是未来放射治疗新利器。

台北荣总筹建中的先进「重粒子癌症治疗」今14日举行「重粒子癌症治疗中心」动土典礼。预计在2021年中进行临床试验，尽早服务需要的患者。（图片提供／台北荣总医院）

重粒子治疗是近年新型抗癌武器

恶性肿瘤目前治疗方式主要是以外科手术、化疗、栓塞、电烧、标靶治疗及放射治疗为主。除了光子治疗之外，粒子治疗是近年来最热烈被讨论的新型抗癌武器之一，粒子治疗分为轻粒子治疗(如电子射线治疗)，以及重粒子治疗(如中子、氦粒子、碳粒子治疗)。

为了突破传统放射治疗的瓶颈，台北荣总筹建之重粒子癌症治疗中心的主角─重粒子癌症治疗，是一种先进的放射治疗，不同于传统放射治疗采用高能量X光或电子束，而是将碳原子游离成碳离子，再利用同步加速器将粒子加速至光速的百分之七十，再针对癌症病灶进行照射，以进行癌症治疗的方法。

重粒子射线具有独特的布拉格能峰（Bragg Peak）能深入人体组织内，借由非常精准的定位，再完全释放聚集能量摧毁癌细胞，借此完全破坏肿瘤细胞的DNA双链，以达到治疗癌症的卓越效果，也因为它独特的物理特性，碳粒子射束在进入人体正常组织时所释放的能量极低，可避免不必要的辐射伤害。

重粒子癌症治疗中心建置金额高达新台币42亿元，为造福更多癌症患者，以及弱势患者，获得社会善心人士捐赠。（图片提供／台北荣总医院）

【重粒子治癌优势】

总括，重粒子治癌在临床上有以下几项重要优点：

1.放射能量集中能对肿瘤病灶进行定点照射、降低对周围正常组织细胞伤害、病患无痛苦、副作用小。

2.针对辐射有抵抗性之难治愈的恶性肿瘤比传统X光治疗特别有效。

3.重粒子治疗疗程短，病患无须住院。

4.重粒子极适合治疗局部肿瘤，如果癌细胞已有扩散、转移等情况，亦有缓解病情功能，但无法达到全面性治愈的疗效。

此为全台第一座重粒子癌症治疗中心，建置金额高达新台币42亿元，为造福更多癌症患者，以及弱势患者，获得社会善心人士捐赠，包括：润泰集团协助兴建重粒子癌症治疗中心主体大楼及相关重要工程，宏国集团暨关系企业捐款协助作为申购重粒子治癌先端治疗仪器的部分经费。另台北荣民总医院医疗基金自筹21亿元，奠定重粒子癌症治疗中心催生的契机，并承诺运转后每年提供2%的免费治疗名额。台北荣总更期盼能有更多的社会企业贤达能共襄盛举多予支持和继续协助捐赠善心之工作，以救助或照顾更多弱势病患。

预计在2021年中进行临床试验

为帮助癌症病患尽快享有最先进有效的癌症治疗，润泰集团也结合在日本具有多家粒子治疗中心规划经验的日建建筑公司，在台北荣总西侧院区打造出友善的及安全的空间，包括地下一层、地上四层的重粒子癌症治疗中心，预计在15个月后将建物交付荣总进行重粒子设备安装与测试，预计在2021年中进行临床试验，尽早看到新型抗癌治疗技术持续发展，期望可以造福更多罹癌病患。

Nature子刊论文解读！发现一种新的细胞器参与癌症转移

在一项新的研究中，来自美国普林斯顿大学的研究人员惊奇地发现，他们以为是对癌症如何在体内扩散---癌症转移---的直接调查却发现了液-液相分离的证据：这个生物学研究的新领域研究生物物质的液体团块如何相互融合，类似于在熔岩灯或液态水银中看到的运动。相关研究结果作为封面文章发表在2021年3月的Nature Cell Biology期刊上，论文标题为“TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis”。

论文通讯作者、普林斯顿大学分子生物学教授Yibin Kang说，“我们相信这是首次发现相分离与癌症转移有关。”

他们的研究不仅将相分离与癌症研究联系在一起，而且融合后的液体团块产生了比它们的部分之和更多的东西，自组装成一种以前未知的细胞器（本质上是细胞的一个器官）。

Kang说，发现一种新的细胞器是革命性的。他将其比作在太阳系内发现一颗新的星球。“有些细胞器我们已经认识了100年或更久，然后突然间，我们发现了一种新的细胞器！”

论文第一作者、Kang实验室博士后研究员Mark Esposito说，这将改变人们对细胞是什么和做什么的一些基本看法，“每个人上学，他们都会学到‘线粒体是细胞的能量工厂’，以及其他一些有关细胞器的知识，但是如今，我们对细胞内部的经典定义，对细胞如何自我组装和控制自己的行为的经典定义开始出现转变。我们的研究标志着在这方面迈出了非常具体的一步。”

这项研究源于普林斯顿大学三位教授实验室的研究人员之间的合作。这三位教授是Kang、Ileana Cristea（分子生物学教授，活体组织质谱学的领先专家）；Cliff Brangwynne（普林斯顿大学生物工程计划主任，生物过程中相分离研究的先驱）。

Kang说，“Ileana是一名生物化学者，Cliff 是一名生物物理学者和工程师，而我是一名癌症生物学家和细胞生物学者。普林斯顿大学刚好是一个让人们联系和合作的美妙地方。我们有一个非常小的校园。所有的科研部门都紧挨着。Ileana实验室实际上与我的实验室在Lewis Thomas的同一层楼! 这些非常紧密的关系存在于非常不同的研究领域之间，让我们能够从很多不同的角度引入技术，让我们能够突破性地理解癌症的代谢机制--它的进展、转移和免疫反应--也能想出新的方法来靶向它。”

这项最新的突破性研究，以这种尚未命名的细胞器为特色，为Wnt信号通路的作用增加了新的理解。Wnt通路的发现导致普林斯顿大学分子生物学教授Eric Wieschaus于1995年获得诺贝尔奖。Wnt通路对无数有机体的胚胎发育至关重要，从微小的无脊椎动物昆虫到人类。Wieschaus已发现，癌症可以利用这个通路，从本质上破坏了它的能力，使其以胚胎必须的速度生长，从而使肿瘤生长。

随后的研究揭示，Wnt信号通路在 健康 的骨骼生长以及癌症转移到骨骼的过程中发挥着多重作用。Kang和他的同事们在研究Wnt、一种名为TGF-b的信号分子和一个名为DACT1的相对未知的基因之间的复杂相互作用时，他们发现了这种新的细胞器。

Esposito说，把它想象成风暴前的恐慌购物。事实证明，在暴风雪前购买面包和牛奶，或者在大流行病即将到来时囤积洗手液和卫生纸，这不仅仅是人类的特征。它们也发生在细胞水平上。

下面是它的作用机制：惊慌失措的购物者是DACT1，暴风雪（或大流行病）是TGF-?，面包和洗手液是酪蛋白激酶2（CK2），在暴风雪面前，DACT1尽可能多地抓取它们，而这种新发现的细胞器则把它们囤积起来。通过囤积CK2，购物者阻止了其他人制作三明治和消毒双手，即阻止了Wnt通路的 健康 运行。

通过一系列详细而复杂的实验，这些研究人员拼凑出了整个故事：骨肿瘤最初会诱导Wnt信号，在骨骼中传播（扩散）。然后，骨骼中含量丰富的TGF-b激发了恐慌性购物，抑制了Wnt信号传导。肿瘤随后刺激破骨细胞的生长，擦去旧的骨组织。( 健康 的骨骼是在一个两部分的过程中不断补充的：破骨细胞擦去一层骨，然后破骨细胞用新的材料重建骨骼)。这进一步增加了TGF-b的浓度，促使更多的DACT1囤积和随后的Wnt抑制，这已被证明在进一步转移中很重要。

通过发现DACT1和这种细胞器的作用，Kang和他的团队找到了新的可能的癌症药物靶点。Kang说，“比如，如果我们有办法破坏DACT1复合物，也许肿瘤会扩散，但它永远无法‘长大’成为危及生命的转移瘤。这就是我们的希望。”

Kang和Esposito最近共同创立了KayoThera公司，以他们在Kang实验室的合作为基础，寻求开发治疗晚期或转移性癌症患者的药物。Kang说，“Mark所做的那类基础研究既呈现了突破性的科学发现，也能带来医学上的突破。”

这些研究人员发现，DACT1还发挥着许多他们才开始 探索 的其他作用。Cristea团队的质谱分析揭示了这种神秘细胞器中600多种不同的蛋白。质谱分析可以让科学家们找出在显微镜玻片上成像的几乎任何物质的确切成分。

Esposito说，“这是一个比控制Wnt和TGF-b更动态的信号转导节点。这只是生物学新领域的冰山一角。”

Brangwynne说，相分离和癌症研究之间的桥梁仍处于起步阶段，但它已经显示出巨大的潜力。

他说，“生物分子凝聚物在癌症---它的生物发生，特别是它通过转移进行扩散---中发挥的作用仍然不甚了解。这项研究为癌症信号转导通路和凝聚物生物物理学之间的相互作用提供了新的见解，它将开辟新的治疗途径。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Mark Esposito et al. TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00641-w.

2.Kiran D. Patel et al. Condensing and constraining WNT by TGF-β. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00649-2.

如何个性化疫苗治疗癌症？

个性化疫苗治疗癌症就是不用再化疗放疗了，直接打上几针疫苗，肿瘤就去除了。

在很多人心中，癌症就是和绝症划等号的。?

不过最近出了一个大新闻。2017年7月5号，两篇自然杂志的文章，都同时宣告在黑色素瘤患者上的“个性化”疫苗I期临床实验取得成功【1】。?

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这是不是意味着，以后癌症的治疗不用再化疗放疗了，直接打上几针疫苗，肿瘤君就滚蛋了？?

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要回答这个问题，首先我们得明白几个概念：?

1. 什么是肿瘤，什么是癌症？

2. 什么是疫苗？?

3. 什么是癌症疫苗？?

4. 癌症疫苗到底是防病还是治病？?

当别人都失败的前提下，美德两个团队一定是做了什么对的事情，所以成功了。?

那么问题来了，他们做了什么？?

“太长不看”版?

1. 癌症疫苗是利用癌症抗原，激发自身对于癌症细胞免疫反应的“预防针”，希望达到治疗癌症的目的。?

2. 目前预防性的癌症疫苗都是病毒疫苗，并不是严格意义上的癌症疫苗。只是通过预防感染来预防特定肿瘤的发生。如乙肝疫苗，人类乳头瘤病毒疫苗。另一个已经批准上市的治疗性疫苗只有前列腺癌疫苗，其临床表现平平。?

3. 美德团队做了三件对的事情，一，为每个病人私人定制了新疫苗库。二，当别的团队只配备了子弹（单个抗原），他们已经升级到了弹药库（抗原库），来刺激免疫系统产生抗癌免疫。三，观察到私人定制版癌症疫苗库疗法与免疫检查点药物PD-1/PD-L1抗体联用的巨大潜能。?

“我凭什么这么说”版?

一、肿瘤一定是癌症吗？?

重要的事情说三遍，肿瘤不都是癌症，肿瘤不都是癌症，肿瘤不都是癌症。?

要搞清楚什么是肿瘤，什么是癌症，还得从我们犯过的错说起，大家都写过错别字吧？?

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从小学学写字开始，我们写过的字大概可以绕地球几圈了，写过的错别字却因人而异，有的可以绕中国几圈，而有的只是绕你们家几圈。就像我们会犯错一样，我们的自我更新系统和免疫系统也会犯错。?

人的自我更新系统需要非常高的精确度，可是依然存在犯错的可能。那么，纠错系统就显得非常必要，就像我们写完会检查一样。免疫系统就是这样的纠错系统，它监控着自我更新系统的每一次更新。?

但是，你肯定有认真检查完考卷，卷子发下来一看，还是写错了的经历。免疫系统也是一样，自我更新系统发生的错误，并不是每一个都能被监察到并被清除。那么，这些逃逸的错误（自我变异），日积月累，本来应该更新成正常组织的细胞，变成了异常的细胞，从而我们的机体产生了“野蛮生长”的细胞团，这些以肿块或者瘤状的形式出现的细胞团，统称为肿瘤。?

就像人分好坏一样，肿瘤也有良性与恶性之分，相较于良性肿瘤，恶性肿瘤的转移、浸润和易复发的特征，才使得大家谈“癌”色变。?

简单粗暴地分类，只为祸一方的恶霸是良性肿瘤，一锅端了就可以；但是祸害四方的土匪就是恶性肿瘤，总是野火烧不尽，春风吹又生。所以，肿瘤不一定是癌症，癌症是升级版的“坏”肿瘤。?

二、你被蛇咬过吗？?

接着，我们来说说疫苗。?

其实大部分人都没有被蛇咬过，可是为什么我们都怕蛇？?

这就要感谢进化的精妙了。?

很久很久以前，当人类还生活在丛林里的时候，不怕蛇的老祖宗都被蛇干掉了，剩下怕蛇的老祖宗才有机会繁育后代，才有了我们。虽然，无穷尽的世世代代并不都被蛇咬过，可是这些恐怖的记忆已经深深植入了我们的脑海中，保护着后来的子子孙孙。?

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大家都说，“一朝被蛇咬,十年怕井绳”。被蛇咬过的人，即使过去了很长时间，看见井绳都会感到害怕,因为井绳像蛇,会唤起ta对真蛇的记忆。?

同样的，我们的免疫系统，也经过亿年的进化。被自然界选择下来的免疫系统而言,疫苗(抗原)就像这个“井绳”一样,虽然是一条假的蛇（病毒的组分），免疫系统依然会对“井绳”（疫苗）发生免疫反应。当你见到真的蛇（病毒），就会激发恐惧记忆（免疫记忆），从而快速反应（抗病毒免疫）。?

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我们用来激发免疫记忆的病毒成分（或者减毒株），就是大家所熟知的疫苗。?

三、为什么说家贼难防?

对于免疫系统而言，癌症与病毒是不同的。癌症是“内忧”，病毒是“外患”。?

经过近现代一代又一代科学家的努力，应用人群大规模接种疫苗的手段，抵抗“外患”已经取得了很大的进步。可是处理“内忧”却依旧困难重重。道理也很简单，如果是外人进到你家，不管他如何乔装打扮，你都能认出来；可是如果是内部人产生了异心，可真是“家贼难防”。?

对我们的免疫系统而言，也是一样，对于病毒、细菌这些“外患”的抗原表位，激发免疫系统的反应不是什么难事；但是对于自我更新系统所产生的变异，我们的免疫系统却极难识别它，当作自己人就放过了，久而久之，任由“家贼”作恶而充耳不闻。?

然而，尽管困难重重，也要迎难而上。目前，癌症早已超过传染病，成为危害人民生命财产安全的“头号敌人”【2】。从1971年美国总统尼克森提出“向癌症宣战”，并签署了“美国国家癌症法案”开始，这场人类与癌症的战争就已经全面拉响了。现在近五十年的时间过去了，我们治疗癌症的手段依然十分有限【3】。?

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目前，应用于临床的主要手段还是以手术切除为主，放化疗为辅。现在大家都知道，放、化疗是“以毒攻毒”的法子，会眉毛、胡子、头发一把掉，在杀死癌细胞的同时，累及到健康的细胞。可谓“杀敌一千，自伤八百”。?

而且，即使如此，病人对放、化疗的敏感程度也差异很大。?

可见，这样的治疗手段也实属无奈之举，伴随而来的对个性化，精准化治疗手段的呼声越来越高。在这样的背景下，肿瘤的免疫治疗“横空出世”。?

既然是免疫系统在癌症发生发展的过程中“渎职“，想办法让它各司其职就是了。都说”知错能改，晒莫大焉”。我们仍然可以想尽各种办法鞭策免疫系统重新改过自新，为我们所用，达到提高免疫系统对癌症细胞的警惕性，并激发它对癌症细胞的有效“攻击”，达到“治愈”、甚至“自愈”的目的。病毒、细菌的疫苗已经在历史上创造过各种各样的奇迹，自然，医学界对癌症疫苗也寄托了很大的期待。?

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四、癌症疫苗，防病or治病？?

癌症疫苗分为两大类，一类是预防性的癌症疫苗。?

但严格意义上来讲，目前批准的这类癌症疫苗并不直接以癌症细胞为目标，而是间接地通过抗病毒免疫，来防止能诱发肿瘤的病毒的初始感染，从而达到预防肿瘤发生的目的。?

比如，预防肝癌的抗乙型肝炎病毒疫苗和预防宫颈癌的人类乳头瘤病毒疫苗，都在此类。?

除此之外，并没有我们认为的广义上预防肿瘤发生的疫苗的问世，这也是癌症疫苗与现有疫苗的区别。?

第二类是治疗性的癌症疫苗，此类疫苗以癌症细胞为直接“打击“目标，旨在控制肿瘤细胞生长，预防癌症的复发和杀伤肿瘤细胞为终极使命。?

目前，只有一个在美国获批上市的前列腺癌疫苗。其原理是通过前列腺酸性磷酸酶PAP刺激抗原呈递细胞（树突状细胞），再把被激活的树突状细胞回输体内激发抗肿瘤免疫。作为第一个被批准上市的癌症治疗性疫苗，背负了众人的巨大期望，却还是惨淡收场。?

与病毒、细菌疫苗旨在预防感染不同，癌症疫苗的主要研究方向在于治疗性疫苗上，科学家希望最大范围地调度免疫系统对肿瘤细胞的“监察”和“打击”的能力。癌症病人在接受现有标准治疗手段，并接种癌症疫苗后，能达到不再复发转移，甚至达到临床治愈的目标。目前用于激发抗癌免疫的抗原有三大类：?

（1）癌症细胞自身产生的抗原?

（2）癌胚抗原?

（3）由肿瘤细胞大量突变产生的新抗原?

主流的临床研究中，癌症疫苗的主要构成成分也主要是以上三类抗原【4】。?

五、当我们在谈论成功，我们在谈论什么？?

有句话怎么说来着，希望越大，失望越大。这就是癌症疫苗的真实写照【5】。?

然而，我们依然屡战屡败，屡败屡战。?

在如此多失败的三期临床试验结果的大背景下，私人定制版癌症疫苗库疗法的出现重新让科学家燃起了希望。由美德两国的科学家进行的针对黑色素瘤患者，所设计的私人定制版的突变疫苗库疗法，在其Ⅰ期临床实验上取得初步的成功。更为鼓舞人心的是，在与PD-1/PD-L1抗体联用的病人中取得了更好的治疗效果，显示出私人定制版癌症疫苗库疗法与其他治疗手段联用的巨大潜能【6,7】。?

那么，为什么说这项工作是可喜可贺的呢？?

其中一二，在于以往癌症疫苗都以癌症细胞自身产生的抗原和癌胚抗原为主要成分，而且基本上都是单个“打击“目标，激起的抗癌免疫一直也是差强人意。这两项研究的标新立异地利用了新一代测序技术，大规模地对病人的肿瘤样品进行测序，获得了病人个性化的肿瘤细胞突变库，并在“人工智能”的帮助下，预测具有强免疫原性和亲和力的新抗原库，将整个获得的私人定制版疫苗库给病人多次接种。?

可谓是，个性化的疫苗方案，升级版的弹药库，精准的抗癌打击手段。?

此外，虽然抗癌疫苗目前展现出其有效的一面，可是“道高一尺魔高一丈“，肿瘤细胞依然会产生更多的突变来“妖言惑众”。那么，多管齐下的治疗方案显得尤为必要，在该项研究中展现的与PD-1/PD-L1抗体联用，所取得的”治愈“的惊人效果，也为下一步的研究工作指明了方向。?

那么，除了成功，当我们谈论科学的时候，我们还能谈些什么？?

科学性上，抗癌疫苗的重重困难，并不在于它没有给过我们希望，而是肿瘤病人的个体差异极大，导致了大量癌症疫苗试验的可重复性差，在Ⅱ或者Ⅲ期临床试验中不能再现辉煌。?

而且，该项研究并没有设置对照，其结果也并不是完全客观，有待进一步的研究。黑色素瘤的变异库丰富，给了科学家比较大的选择空间，如果针对变异库贫乏的癌症，该技术还有待验证。?

应用层面上，新一代测序技术虽然已经得到了极大的推广，使得病人的个性化突变库测序成为可能，但是相对与癌症病人病程的快速进展，私人定制版疫苗库的筛选过程依然耗时耗力。当然，在可以预见的未来，希望这个过程可以大大缩短，并且做到方案个性化，但过程标准化。?

最后，让我们拭目以待，静待花开。

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