探索神经保护剂应用之路(血液病专家郝其军？)

探索神经保护剂应用之路

神经保护剂在卒中的治疗中已得到广泛重视，其应用呈现逐年增加的趋势，并经历过很多大型研究。然而，令人感到沮丧的是这些研究只是在基础实验方面取得了可喜的成绩，在临床上却常常触到“暗礁”。因此，世界上许多国家的卒中防治指南，都不推荐使用神经保护剂。在此情况下，神经保护剂将何去何从？Geoffrey Donnan教授在此次高峰论坛上所作的专题报告中，指出了神经保护剂的发展方向。

Donnan教授重点介绍了自由基清除剂的作用。他指出，在卒中发生时，大脑缺血是一种级联反应，而针对缺血级联反应的神经保护剂有很多种，如神经生长因子、离子拮抗剂等，但其在临床上很少有实效。新近问世的一种自由基清除剂——NXY－059，被发现不但有清除自由基的作用，而且有神经保护的作用。在Ⅰ期临床研究中，人们已初步发现NXY－059可以改善一些相关指标。Donnan教授说，自由基在级联反应中处于中心的位置，自由基清除剂通过清除自由基，可达到减少细胞死亡的目的。

在谈到缺血性卒中的治疗时，Donnan教授推荐联合使用溶栓剂和神经保护剂。因为有研究证实，接受溶栓治疗的患者同时使用NXY-059，可明显减少其非症状性脑内出血和症状性脑内出血的发生。在一项溶栓和神经保护剂对脑梗死灶体积影响的研究中，研究者发现，单独使用尿激素或NXY-059，没有联合用药的效果好。

Donnan教授同时指出，缺血级联反应是多个途径的反应：早期超快期反应包括氧代谢异常、能量代谢异常以及去极化损伤；中期反应为一些细胞毒性反应；晚期会出现一些炎性介质以及细胞凋亡。因此，能够阻断多个缺血级联反应途径的药物要比阻断一个途径的药物效果要好。研究证实，同时使用两种神经保护剂的效果，优于单一神经保护剂的使用。

Donnan教授还向与会者介绍了应用神经保护剂的一种全新理念——院前使用神经保护剂。在他设计的脑血管病抢救流程图中，不管患者发生什么类型的卒中，均首先给予神经保护剂，然后通过影像学检查来区分是出血性还是缺血性卒中：如果是出血性卒中，应使用VII因子（一种新开发的促凝剂）治疗；如果是缺血性卒中，则应进行再灌注、抗血小板和神经保护剂治疗。

他说，院前使用神经保护剂须满足三个条件：安全有效、容易经静脉使用、出血性卒中患者和缺血性卒中患者都能使用。

“这种先进的神经保护剂应用理念，目前还不能在临床上应用。”Donnan教授说，由于存在患者输送等难题，目前院前使用神经保护剂在临床上并不具备可行性，而只是一种美好的设想。

血液病专家郝其军？

陕西省血液病防治研究所附属医院血液病专家郝其军郝所长简介如下

郝其军50载倡导、探索、践行中医治疗血液病之路

郝其军是陕西省血液病研究所所长

陕西省血液病防治研究所附属医院院长

陕西郝其军制药股份有限公司董事长

“复方皂矾丸”、“升血小板胶囊”发明人，他研制的复方阜硏丸、升血小板胶囊及桃芪生血胶蠹已批准为国家级治疗药品，复方皂研丸已成为国家中药保护品种，国家基本医疗保险药品，<中华人民共和国药典》（2010版）收录品种，受国家保密局的秘密技术保护。

【郝其军格言】

凡事不弛于空想，不骛于嘘声，而唯一求真的态度做踏实的功夫。

以此态度行医，则可拯救病患者，以此态度办院，则功业可就。

【人生经历】

郝其军先生12岁患再生障碍性贫血—阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征，先后曾多次住院共8年，输血2万余毫升，当时使用了强的松和丙酸睾丸酮未见疗效，随着使用中药治疗使病情稳定，出院后他最大的渴望是能痊愈健康活下来，从自身体验中总
结前面医生的药方钻研祖国医学，苦心钻研中医、中药并坚持治疗，最终治愈了自己 ,现已逾古稀，身体尚健。

　　【科研成果】

郝其军40余年专注疑难血液病的研究治疗，先后研发成功复方皂矾丸、升血小板胶囊、桃芪生血胶囊等国药，以及骨髓重建胶囊、健髓生血丸、再障1-6号汤、升血小板1-2号汤、白1-白3方等院内制剂及汤剂。郝其军发明的治疗疑难血液病的系列药物，为中医中药治疗血液病做出重大贡献，弥补了西医西药治疗血液病副作用大、容易复发的窘境。

1、复方皂矾丸：国家级中药保密配方，具有温肾健髓、益气养阴、生血止血之功效，问世近40年来，被全国1000多家三级甲等医院用于临床治疗中，用于再生障碍性贫血、白细胞减少症、血小板减少症、MDS及恶性肿瘤放、化疗引起的骨髓损伤、血细胞减少症。

2、升血小板胶囊：国内首家治疗特发性血小板减少性紫癜的特效药物。具有清热解毒、凉血止血、散瘀消斑的功效，用于特发性血小板减少性紫癜，急性型及慢性型急性发作的血热妄行证。临床运用近30年

3、骨髓重健胶囊：促进造血干细胞系增生，可明显促进血细胞的增殖与分化，增加血红蛋白数量，并可增加白细胞及血小板骨髓生成，治疗多种贫血。还可作为良好的骨髓保护剂与化疗一并使用，保护好正常细胞不被化疗过度杀伤。

4、健髓生血丸：具有养阴润燥、软坚消瘰、清热解毒的作用，抑制DNA、RNA复制，促进白血病细胞凋亡，加速白血病细胞程序性死亡。专用于治疗慢性粒细胞白血病和化疗药物耐药的急性白血病及MDS转化的白血病。

5、再障1-6号汤剂：每个型号的中药汤剂均由特定药物组成基本方型，然后再根据病情进行辩证加减，具有强化健髓生血药，有健髓生血作用。用于再生障碍性贫血、MDS等，可广泛应用于多种原因引起的骨髓造血功能减低导致血常规一系或多系血细胞减少或其并发症，感染发热、出血、月经过多或阴道流血。

6、升血小板1-2号汤：促进血小板生成，增加血小板数量，适用于各类型血小板减少症。

7、白1-白3方汤剂：用于治疗各种白血病有良好疗效，恢复体质，增强自身免疫能力，有抑制骨髓生成白血病细胞的功能。

【所获荣誉】

郝其军40余年以中医药主导治疗的血液病患者遍布国内外30多个省(区)市、港、澳、台地区和美、日、英、东南亚等国家，取得治疗疑难血液病的重大进展。

1、《人民日报》、《工人日报》、《健康报》，美、日等报刊曾200多次宣传和表彰了郝其军院长的先进事迹。

2、中央电视台、东方电视台、陕西电视台、西安电视台、北京电视台、海南电视台等几十家电视台先后多次对郝其军进行了报导，中央新闻电影纪录片厂也为他拍摄了《我以我血壮中华》、《洒向人间都是情》的专题片。

3、中央电视台“东方之子”节目组介绍了他在探讨血液病治疗方面的成就，成为医学领域不可多得的“东方之子”。

4、2013年，由常怀友、毛浓曦执笔，中国工人出版社出版郝其军自传《挑战血液病的郝其军》，该书全面系统讲述了郝其军多年来与血液病做斗争，研究治疗多种血液病的经历。

Nature 论文：探索深度神经网络之间的个体差异

深度神经网络（DNNs）是 AI 领域的重要成果，但它的 “存在感” 已经不仅仅限于该领域。

一些前沿生物医学研究，也正被这一特别的概念所吸引。特别是计算神经科学家。

在以前所未有的任务性能彻底改变计算机视觉之后，相应的 DNNs 网络很快就被用以试着解释大脑信息处理的能力，并日益被用作灵长类动物大脑神经计算的建模框架。经过任务优化的深度神经网络，已经成为预测灵长类动物视觉皮层多个区域活动的最佳模型类型之一。

用神经网络模拟大脑或者试图让神经网络更像大脑正成为主流方向的当下，有研究小组却选择用神经生物学的方法重新审视计算机学界发明的DNNs。

而他们发现，诸如改变初始权重等情况就能改变网络的最终训练结果。这对使用单个网络来窥得生物神经信息处理机制的普遍做法提出了新的要求：如果没有将具有相同功能的深度神经网络具有的差异性纳入考虑的话，借助这类网络进行生物大脑运行机制建模将有可能出现一些随机的影响。要想尽量避免这种现象，从事 DNNs 研究的计算神经科学家，可能需要将他们的推论建立在多个网络实例组的基础上，即尝试去研究多个相同功能的神经网络的质心，以此克服随机影响。

而对于 AI 领域的研究者，团队也希望这种表征一致性的概念能帮助机器学习研究人员了解在不同任务性能水平下运行的深度神经网络之间的差异。

人工神经网络由被称为 “感知器”、相互连接的单元所建立，感知器则是生物神经元的简化数字模型。人工神经网络至少有两层感知器，一层用于输入层，另一层用于输出层。在输入和输出之间夹上一个或多个 “隐藏” 层，就得到了一个 “深层” 神经网络，这些层越多，网络越深。

深度神经网络可以通过训练来识别数据中的特征，就比如代表猫或狗图像的特征。训练包括使用一种算法来迭代地调整感知器之间的连接强度（权重系数），以便网络学会将给定的输入（图像的像素）与正确的标签（猫或狗）相关联。理想状况是，一旦经过训练，深度神经网络应该能够对它以前没有见过的同类型输入进行分类。

但在总体结构和功能上，深度神经网络还不能说是严格地模仿人类大脑，其中对神经元之间连接强度的调整反映了学习过程中的关联。

一些神经科学家常常指出深度神经网络与人脑相比存在的局限性：单个神经元处理信息的范围可能比 “失效” 的感知器更广，例如，深度神经网络经常依赖感知器之间被称为反向传播的通信方式，而这种通信方式似乎并不存在于人脑神经系统。

然而，计算神经科学家会持不同想法。有的时候，深度神经网络似乎是建模大脑的最佳选择。

例如，现有的计算机视觉系统已经受到我们所知的灵长类视觉系统的影响，尤其是在负责识别人、位置和事物的路径上，借鉴了一种被称为腹侧视觉流的机制。

对人类来说，腹侧神经通路从眼睛开始，然后进入丘脑的外侧膝状体，这是一种感觉信息的中继站。外侧膝状体连接到初级视觉皮层中称为 V1 的区域，在 V1 和 V4 的下游是区域 V2 和 V4，它们最终通向下颞叶皮层。非人类灵长类动物的大脑也有类似的结构（与之相应的背部视觉流是一条很大程度上独立的通道，用于处理看到运动和物体位置的信息）。

这里所体现的神经科学见解是，视觉信息处理的分层、分阶段推进的：早期阶段先处理视野中的低级特征（如边缘、轮廓、颜色和形状），而复杂的表征，如整个对象和面孔，将在之后由颞叶皮层接管。

如同人的大脑，每个 DNN 都有独特的连通性和表征特征，既然人的大脑会因为内部构造上的差异而导致有的人可能记忆力或者数学能力更强，那训练前初始设定不同的神经网络是否也会在训练过程中展现出性能上的不同呢？

换句话说，功能相同，但起始条件不同的神经网络间究竟有没有差异呢？

这个问题之所以关键，是因为它决定着科学家们应该在研究中怎样使用深度神经网络。

在之前 Nature 通讯发布的一篇论文中，由英国剑桥大学 MRC 认知及脑科学研究组、美国哥伦比亚大学 Zuckerman Institute 和荷兰拉德堡大学的 Donders 脑科学及认知与行为学研究中心的科学家组成的一支科研团队，正试图回答这个问题。论文题目为《Individual differences among deep neural network models》。

根据这篇论文，初始条件不同的深度神经网络，确实会随着训练进行而在表征上表现出越来越大的个体差异。

此前的研究主要是采用线性典范相关性分析（CCA，linear canonical correlation analysis）和 centered-kernel alignment（CKA）来比较神经网络间的内部网络表征差异。

这一次，该团队的研究采用的也是领域内常见的分析手法 —— 表征相似性分析（RSA，representational similarity analysis）。

该分析法源于神经科学的多变量分析方法，常被用于将计算模型生产的数据与真实的大脑数据进行比较，在原理上基于通过用 “双（或‘对’）” 反馈差异表示系统的内部刺激表征（Inner stimulus representation）的表征差异矩阵（RDMs，representational dissimilarity matrices），而所有双反馈组所组成的几何则能被用于表示高维刺激空间的几何排布。

两个系统如果在刺激表征上的特点相同（即表征差异矩阵的相似度高达一定数值），就被认为是拥有相似的系统表征。

表征差异矩阵的相似度计算在有不同维度和来源的源空间（source spaces）中进行，以避开定义 “系统间的映射网络”。本研究的在这方面上的一个特色就是，使用神经科学研究中常用的网络实例比较分析方法对网络间的表征相似度进行比较，这使得研究结果可被直接用于神经科学研究常用的模型。

最终，对比的结果显示，仅在起始随机种子上存在不同的神经网络间存在明显个体差异。

该结果在采用不同网络架构，不同训练集和距离测量的情况下都成立。团队分析认为，这种差异的程度与 “用不同输入训练神经网络” 所产生的差异相当。

如上图所示，研究团队通过计算对应 RDM 之间的所有成对距离，比较 all-CNN-C 在所有网络实例和层、上的表示几何。

再通过 MDS 将 a 中的数据点（每个点对应一个层和实例）投影到二维。各个网络实例的层通过灰色线连接。虽然早期的代表性几何图形高度相似，但随着网络深度的增加，个体差异逐渐显现。

在证明了深度神经网络存在的显著个体差异之后，团队继续探索了这些差异存在的解释。

随后，研究者再通过在训练和测试阶段使用 Bernoulli dropout 方法调查了网络正则化（network regularization）对结果能造成的影响，但发现正则化虽然能在一定程度上提升 “采用不同起始随机种子的网络之表征” 的一致性，但并不能修正这些网络间的个体差异。

最后，通过分析网络的训练轨迹与个体差异出现的过程并将这一过程可视化，团队在论文中表示，神经网络的性能与表征一致性间存在强负相关性，即网络间的个体差异会在训练过程中被加剧。

总而言之，这项研究主要调查了多个神经网络在最少的实验干预条件下是否存在个体差异，即在训练开始前为网络设置不同权重的随机种子，但保持其他条件一致，并以此拓展了此前与 “神经网络间相关性” 有关的研究。

除了这篇 这篇 研究以外，“深度学习三巨头” 之一、著名 AI 学者 Hinton 也有过与之相关的研究，论文名为《Similarity of Neural Network Representations Revisited》，文章探讨了测量深度神经网络表示相似性的问题，感兴趣的读者可以一并进行阅读。

Refrence：

[1]/articles/s41467-020-19632-w#citeas

[2]https://www.quantamagazine.org/deep-neural-networks-help-to-explain-living-brains-20201028/

本文地址:http://www.dadaojiayuan.com/zhongyizatan/77513.html.

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