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ucb抗炎药cimzia获英国nice批准治疗重度类风湿性关节炎

中医世家 2023-07-29 04:23:49

英国国家卫生与临床优化研究所(nice)发布最终指南,支持将比利时药企ucb pharma的tnf抑制剂cimzia(certolizumab pegol)用于英国国家卫生服务系统(nhs),作为一种单药疗法或联合甲氨蝶呤(methotrexate)用于对其他疾病修饰抗风湿药物(包括至少一种tnf-α抑制剂)反应不足或不耐受的活动性、重度类风湿性关节炎(ra)成人患者的治疗。

之前,nice已推荐将cimzia用于nhs,用于对常规疾病修饰抗风湿药物(dmards)治疗无缓解的重度ra患者。此次新指南,将显著扩大cimzia的适用人群。

据估计,在英国有大约58万例类风湿性关节炎(ra)患者,大约15%为重度ra患者。类风湿性关节炎(ra)通常会影响患者手和脚的小关节,引起肿胀、僵硬、疼痛及进行性关节损伤,严重影响患者生活质量。cimzia现在可用于其他tnf抑制剂以及罗氏美罗华(利妥昔单抗)治疗失败的重度ra群体。

cimzia是唯一的一种无fc、聚乙二醇化修饰的抗肿瘤坏死因子α(tnf-α),对人tnf-α具有非常高的亲和力,能够选择性中和tnf-α的病理生理学作用。

在欧盟,cimzia已获批联合甲氨蝶呤(methotrexate,mtx)用于对疾病修饰抗风湿药物(dmards,包括mtx)反应不足的中度至重度类风湿性关节炎(ra)成人患者中的治疗。当患者对mtx不能耐受或继续接受mtx治疗被认为不合适时,cimzia可作为单药疗法用药。此外,cimzia联合mtx也适用于既往未接受mtx或其他dmards治疗的重度活动性进展性类风湿性关节炎(ra)患者的治疗。在临床试验中,cimzia联合mtx已被证明能够x射线评估的关节损伤并改善身体机能。

同时,cimzia联合mtx也适用于对之前的dmard疗法反应不足的活动性银屑病关节炎(psa)成人患者的治疗;当患者对mtx不能耐受或继续接受mex治疗被认为不合适时,cimzia可作为单药疗法用法。此外,cimzia也适用于治疗重度活动性中轴脊柱关节炎(axspa),包括:(1)对非甾体类抗炎药(nsaids)反应不足或不耐受的强直性脊柱炎(as);(2)对nsaids反应不足或不耐受的无as放射学证据但伴有炎症客观体征(如c反应蛋白升高)的重度活动性中轴脊柱关节炎(axspa)成人患者。

类风湿性关节炎的治疗方案有哪些?

(1)下台阶模式。主张用糖皮质激素或非甾体抗炎药作为第一台阶治疗。在第一台阶治疗一个月后,如关节炎症没有好转,则开始用慢作用抗风湿病药物治疗,同时减少第一台阶所用之药。在开始第二台阶药物的同时可以开始第三、第四乃至更多台阶的药物治疗。在此模式中,糖皮质激素仅作为“激素桥”,利用其明显的缓解病情作用,控制滑膜炎来减轻患者症状与体征,使患者渡过“疼痛之河”,有利于体育疗法来维持关节功能的暂时措施。该方案使患者可获较长时间的缓解,各种药物的毒副作用无相加,患者易耐受。

(2)分级疗法。根据患者疼痛程度、晨僵时间、肿胀关节数、血沉和C- 反应蛋白等指标采用记分法计算患者的病情严重性和预后因素总积分,根据积分将病情严重性分为轻、中、重度三级。对轻度患者给予抗疟药和对症治疗即可,对中度患者在给抗疟药的基础上加用一种其他慢作用抗风湿病药。对重度患者在轻度治疗基础上加2 种慢作用抗风湿病药治疗,同时可给予关节腔内注射疗法。这样方能使病情与用药匹配,以后每隔3 ~ 6 个月根据病情的活动性,以决定原方案升降与否。

(3)锯齿形模式。当患者被确诊为类风湿关节炎时,要尽早使用慢作用抗风湿病药治疗,可使患者病情在1 ~ 2 年内有所改善。

而每次应答消失或耐药形成,在病情略有加重之际即换用另一种慢作用抗风湿病药物,使病情再次缓解。如此反复,假如病情小有反复类似锯齿状,也不致形成波形向上的趋势。该方案要求定期监测病情进展情况,要设定一个病情加重的标准,一旦发现病情加重,即改变治疗药物,进入下一个锯齿波。

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药物治疗和非药物治疗结合可用于缓解疼痛、控制炎症、延缓或者防止关节损伤,并促进关节功能的全面恢复。对于风湿性关节炎患者来说,药物治疗是很重要的,但如果处于恢复期,可能不需要使用药物。

过去医生使用药物较为保守,只是逐步增加剂量或添加新药物。
但是现在很多专家正在采用更为激进的治疗方法,如在疾病早期就使用强效药物,治疗时联合使用药物而不是使用一种药物。同时,现已有更为有效的治疗药物,而且已显示药物的联合使用可改善长期治疗效果。对于关节损伤已经很严重且持续疼痛的女性患者,手术可能是最佳选择。人造关节和肌腱再造术可能恢复关节功能,从而大大改善生活质量。

关节疼痛和炎症治疗

有三类药物可有助于风湿性关节炎症状的缓解,不过这些药物不能影响关节炎发展的全过程。

止痛药 对乙酰氨基酚(泰诺和其他品牌)和处方止痛药可以缓解疼痛,但是对炎症几乎没有或者根本就没有作用。在关节炎复发时使用止痛药可能对患者有所帮助。

抗炎药物 非类固醇类抗炎药物(NSAIDs)如布洛芬(Motrin)、萘普生(Aleve)和阿司匹林可缓解炎症并减轻疼痛,但是这些药物都会对胃产生副作用(包括危险的胃出血),长期使用尤其如此。一种叫做二型环氧酶抑制剂的新型NSAID药物副作用要少,但是这类药物因为可增加中风和心脏病风险,有的已被撤出市场。(科学家正在检查其他的二型环氧酶抑制剂)。

类固醇类药物 强的松和相关的类固醇类药物可通过抑制免疫系统而缓解炎症。这类药物能迅速有效缓解炎症,但不能改变疾病的发展进程。长时间使用可产生很多副作用,所以通常小剂量给予,而且给予时间应尽可能地短。

防止关节损害

最新发明的一些药物确实可改变风湿性关节炎的发展过程,因而为人们带来了希望。

改善病情抗风湿药(DMARD) 大多数风湿性关节炎患者可能尽早服用改善病情抗风湿药(最常见的为甲氨碟呤),以减轻或停止关节损害。这些药物在服用数周或数月后才开始发挥作用,且在应用时必须严格监测以防止严重副作用产生。DMARD可以和类固醇类药物同时给予,因为在患者等待 DMARD疗效发生期间,后者可以控制炎症并改善症状。随后类固醇类药可以逐步停服。

生物反应调节剂(BRMs) 这一类新的注射药物通过干扰触发炎症(人体正常免疫反应的一部分)反应的物质而发挥作用。生物反应调节剂包括依那西普(etanercept)、infliximad(一种单克隆抗体)、 adalimumab(一种人源性单克隆抗体)和anakinra(白介素-1(IL-1)受体拮抗剂)。这类药物的主要缺点在于影响人体抗感染的能力。现在还没有完全清楚这类药物的长期作用。

蛋白-A免疫吸附剂 这种治疗方法在过滤血液时,吸附并清除免疫物质。美国食品药品监督局已经批准这种方法用于对其他治疗方法没有反应或不能忍受的风湿性关节炎患者。

非药物方法

风湿性关节炎患者要想提高生活质量,必须学会怎样控制症状,特别是学会在什么时候以何种方式锻炼和休息。休息已经发炎的关节可以缓解炎症,但是长期不活动可导致肌肉无力和关节活动能力丧失。了解怎样调节关节活动可以使关节保持灵活有力并不会使用过当。理疗医生可告诉你怎样进行锻炼,并建议使用夹板和其他可以支撑并保持关节在休息时保持固定的器械。运动还可有助于防止骨质疏松,患有风湿性关节炎的女性很可能同时发生这种疾病。

其他非药物方法也对这种疾病有所帮助。针灸医生可告诉你怎样在日常活动中保护自己的关节,并向你推荐可以使吃饭、书写、抬举物体或做其他家务更加轻松的工具。足病医生可以为你做一个足部矫形器—一种有助于将体重重新分配并改善足部功能的鞋垫。另外,像认知行为疗法,生物反馈和压力控制等方法也可以使风湿性关节炎导致的关节功能丧失发生减少并缓解疼痛。
风湿病为常见病和多发病,国内报道其总患病率高达17.39%,而目前的多数治疗药物只是非特异性地抑制免疫反应,降低疾病的进展速度,疗效有限,且不良反应较大,医生和患者均在呼唤疗效好而不良反应低的新型药物出现。
随着国内外科技水平的日益发展,新研发的以细胞因子为靶子的生物制剂已陆续登场,它们能特异性针对某一炎症介质,阻断疾病的发展进程,使风湿病患者的预后大为改观。生物制剂的治疗已经为风湿病开辟了一条充满希望的途径,并被列为 21 世纪风湿性疾病治疗新战略的主要内容之一。
治疗风湿病的生物制剂种类较多,包括抗CD4+ 单克隆抗体、肿瘤坏死因子拮抗剂〔infliximab(英夫利昔)、etanercept(依那西普)和adalimumab(阿达木单抗)〕、白介素-1拮抗剂(anakinra)、γ-干扰素、共刺激阻断因子(abatacept)及抗CD20单抗(rituximab)等。其中,肿瘤坏死因子拮抗剂以其起效快、疗效卓越、能延缓骨质侵蚀及较少不良反应获得了美国药品与食品监督管理局(FDA)的批准,用于类风湿关节炎(含幼年型)、强直性脊柱炎、银屑病关节炎及克罗恩病等的治疗。全球已超过100万患者(绝大部分为类风湿关节炎)接受该类生物制剂的治疗,出现了供不应求的局面。借鉴国外的研究成果,我国研发的益赛普(etanercept)也已问世,这也揭开了我国应用生物制剂治疗类风湿关节炎等一大类风湿免疫病的序幕。以下我们主要介绍已用于临床的肿瘤坏死因子拮抗剂。
一、肿瘤坏死因子的生物学作用
肿瘤坏死因子是炎性关节炎包括类风湿性关节炎的发病机制中最重要的细胞因子之一,其主要生物学作用包括:(1)导致关节炎症和软骨破坏;(2)诱导其它炎性细胞因子的释放;(3)介导感染和败血症,参与肿瘤监视等。
二、肿瘤坏死因子拮抗剂的介绍
1.英夫利昔单抗(infliximab):商品名为Remicade,由Johnson & Johnson公司开发,1999 年11月10 日首次获得 FDA 批准用于治疗类风湿性关节炎,为第二个获得 FDA 批准的抗人肿瘤坏死因子制剂。目前尚未国产化。它是肿瘤坏死因子α的人鼠嵌合的(含25%鼠蛋白和75%人蛋白)IgG1k 单克隆抗体,通过结合具有生物学活性的可溶性和膜结合型肿瘤坏死因子α,抑制肿瘤坏死因子α与受体的结合。该药半衰期为8.0~9.5天。静脉用药,标准的治疗剂量是3mg/kg,开始以 0 周、2 周和第 6 周为负荷量治疗,以后每 8 周用 1 次维持治疗。单独使用该药24小时内,患者的疼痛、晨僵和关节肿胀等临床症状减轻程度就可达60%。由于是静脉用药,有1%的患者可出现过敏反应。另外,反复静脉给药可产生抗英夫利昔单抗抗体,但同时用甲氨蝶呤(平均剂量为7.6mg/周)可减少抗体产生,因此,临床上常规合用甲氨蝶呤。
2. 依那西普(etanercept):商品名为Enbrel(国产名为益赛普,2005年由上海中信国健药业有限公司研发上市),由Amgen/Wyeth公司开发,于1998 年11 月2 日第一个获得 FDA 批准用于治疗疼痛性关节疾病的制剂。这是一种人工合成的可溶性肿瘤坏死因子α受体融合蛋白,通过特异性地与肿瘤坏死因子α 结合,竞争性地阻断肿瘤坏死因子α 与细胞表面的肿瘤坏死因子受体结合,从而阻断体内过高的肿瘤坏死因子α,抑制由肿瘤坏死因子受体介导的异常免疫反应及炎症过程,但不能溶解产生肿瘤坏死因子α的细胞。它长期安全性和疗效已在临床上得到了证明。该药平均半衰期为 (102 ±20)小时,每周2次,成人每次 25mg 皮下注射,4~17 岁的患者用量为0.4mg/kg,最大剂量每次不超过 25mg即可明显降低血肿瘤坏死因子水平。依那西普可单用或与甲氨蝶呤联合用药治疗类风湿关节炎等炎性关节炎。最常见的不良反应为注射部位反应、感染和头痛。注射部位反应包括红斑和瘙痒,常在规律用药3 个月后消失。
3.阿达木单抗(adalimumab):商品名为Humira,由Abbott/CAT公司开发,目前尚无国产化。2002 年 12 月 31日,获 FDA 批准用于治疗对一种或多种抗风湿药物治疗疗效欠佳的中重度活动性类风湿关节炎。与英夫利昔单抗一样,阿达木单抗也是抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体,临床疗效也与英夫利昔单抗相当,但不同的地方是它是一种完全人源化的重组肿瘤坏死因子α IgG1单克隆抗体,比英夫利昔单抗有较低的免疫原性,很少引起自身免疫样综合征。它可高亲和力地结合人肿瘤坏死因子α,破坏细胞因子与受体结合,溶解表达肿瘤坏死因子α的细胞。推荐的药物剂量是40mg,隔周1次,皮下注射,可与甲氨蝶呤等联合使用或单独使用,单独使用时可每周用药 1 次。阿达木单抗吸收缓慢,到达峰浓度约需130小时,半衰期为16天。
三、肿瘤坏死因子拮抗剂在风湿病治疗中的应用
1.类风湿性关节炎:临床试验已证实,用常规剂量的肿瘤坏死因子拮抗剂12周内,能明显地减轻关节症状、体征和使实验指标得到明显改善,故有人主张,肿瘤坏死因子拮抗剂可作为某些严重类风湿关节炎首选的改善病情药。在这3种肿瘤坏死因子拮抗剂中,没有证据提示哪一种肿瘤坏死因子拮抗剂比另一种更有效,但如对其中一种制剂无效时,则换为另一种可能有效。阿达木单抗和依那西普可单一治疗,而英夫利昔单抗最好与甲氨蝶呤联合应用。甲氨蝶呤与这3种制剂中的一种联合使用产生的临床疗效及阻止关节破坏都显著优于单一使用肿瘤坏死因子拮抗剂。肿瘤坏死因子拮抗剂还可与环孢素A〔2mg/(kg·d)〕或来氟米特或柳氮磺吡啶等联合使用。从经济、有效的治疗策略来说,治疗初期可使用肿瘤坏死因子拮抗剂联合另一种改善病情药如甲氨蝶呤,3个月后可单用甲氨蝶呤行维持治疗,以达到预防关节损伤和功能障碍的目的。
2. 强直性脊柱炎:美国 FDA于2003 年批准了依那西普可用于治疗严重的活动性强直性脊柱炎,该药是第一种获准用于治疗强直性脊柱炎的生物制剂。后来,相继批准了另外两种制剂治疗强直性脊柱炎。FDA是根据一项277例强直性脊柱炎患者的临床研究结果作出该项批准的,这些患者在接受了半年的治疗后有58%的人表现出症状的显著改善。该制剂常规剂量治疗12周内可使强直性脊柱炎的症状、体征和实验指标明显改善。它既可单独治疗,也可与其他二线药如柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤联合用药。有报道,该制剂的疗效可维持长达2~4年。英夫利昔单抗治疗强直性脊柱炎的批准剂量在诱导后为每6~8周5 mg/kg,而依那西普的剂量同类风湿关节炎。
3.银屑病关节炎: 肿瘤坏死因子拮抗剂可快速、显著缓解顽固性银屑病关节炎患者的关节和皮损症状。有研究用英夫利昔单抗治疗银屑病关节炎患者,可使皮肤银屑病快速持续改善,银屑病皮损面积和严重度指数评分显著下降。第16 周时,所有英夫利昔单抗组患者的严重度指数评分减少50%以上,1/3 以上的患者有100%改善。一般说来,患者能很好地耐受肿瘤坏死因子拮抗剂。
四、肿瘤坏死因子拮抗剂的副作用
因肿瘤坏死因子在正常的免疫监视中可能发挥了作用,因此抑制该细胞因子可能带来以下一些不良反应。
1.感染:感染是较常见而重要的不良反应。使用英夫利昔和阿达木单抗的患者中报告的结核病例多于依那西普,如用依那西普治疗的15 万个患者中,有38 例患了结核病;在用英夫利昔单抗的19.8 万患者中,有172例患结核病。但仍难肯定哪种制剂引起结核危险性大。类风湿关节炎患者易患结核病(是基线水平的2倍),而用肿瘤坏死因子拮抗剂可使结核病患病率进一步增加(是基线水平的4倍)。因此,使用使用肿瘤坏死因子拮抗剂应常规做抗结核菌素试验和拍胸片进行筛选。另外,少数患者有诱发感染加重的危险性,对于有严重感染或机会性感染者,包括脓毒性关节炎、感染假体、急性脓肿、骨髓炎、脓毒血症或全身真菌感染等,不应开始或继续用这类药,但感染控制后可恢复治疗。使用这类药的少数患者,乙型肝炎的症状和病毒血症加重,故这类药物不用于乙肝感染者。
2.注射部位/静注反应:皮下给药的阿达木单抗和依那西普引起注射部位的反应较多。静脉给药的英夫利昔引起输注反应少见,即使有,也多为轻中度。
3.肿瘤:肿瘤坏死因子在数种肿瘤中起肿瘤监视作用,抑制肿瘤坏死因子在理论上可提高肿瘤发生危险性,但目前无可靠证据提示这类药物会增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤的发生率或使原有的实体瘤复发。高度活动性类风湿关节炎或强直性脊柱炎患者本身的淋巴瘤发病率增加,与使用肿瘤坏死因子抑制剂的关系不大,而可能主要与B细胞在慢性炎症的长期刺激下发生突变有关。
4.神经系疾病:仅有脱髓鞘样综合征、视神经炎、横断性脊髓炎、多发性硬化及帕金森病的个案报道。有脱髓鞘病或视神经炎的患者不应接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗。
5.充血性心力衰竭:大剂量英夫利昔似乎与充血性心衰和死亡相对危险高有关,尤其在心功能很差的类风湿关节炎患者中。因此建议肿瘤坏死因子拮抗剂应尽量避免或慎用于充血性心力衰竭控制不好的类风湿性关节炎患者。
6.其他:个别病例有白细胞减少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、过敏、心包积液、皮肤、全身性血管炎及自身免疫样综合征等。有些妇女在用这类药物过程中妊娠,但她们在正常分娩、流产和终止妊娠率方面与正常人群无差别,为以防万一,一旦发现妊娠应停用这类药物。
总之,肿瘤坏死因子拮抗剂已被证实是有效的改善病情药,是治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病关节炎的重要进展,并将可能逐步扩展到其他风湿病的治疗。尽管可能会出现以上诸多的不良反应,但从2001年以来,多个研究中心或国家机构在随机对照试验的基础上进行长期开放试验的结果显示,每年因治疗无效或发生不良反应而退出的患者少于10%,且纳入研究的患者多为改善病情抗风湿药治疗无效的患者,提示肿瘤坏死因子拮抗剂的耐受性还是良好的。患者可以根据自己病情的严重性、合并疾病状态及经济状况等来决定是否选择使用。

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药名:英太青
通用名:双氯芬酸钠缓释胶囊
英太青简述:非甾体类抗炎药,镇痛抗炎作用是通过对环氧化酶有抑制而减少前列腺素的合成,尚有一定作用抑制脂氧酶而减少白三烯、缓解肽等产物的作用。治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎及其它风湿性疾病。
【拉丁名】CAPSULAE NATRII DICLOFENACI LENTE LIBERANTES
本品主要成分是双氯芬酸钠,其化学名为2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠。
【分子量】318.13
【性状】本品为胶囊剂,内容物为白色或类白色微丸。
【药理作用】非甾体抗炎药(NSAID)。可选择性切断花生四烯酸代谢系列中环氧合酶的作用环节,阻断前列腺素E2(PGE1)的合成途径,具有消炎、镇痛、解热作用。
【适应症】本品具有抗炎、镇痛和解热作用,适用于减轻或消除以下疾病的疼痛或炎症:
1、缓解类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎及其它风湿性疾病;2、各种软组织风湿性疼痛,如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎肌痛及运动后损伤疼痛等;3、急性的轻、中度疼痛如:手术、创伤、劳损等的疼痛,原发性痛经、牙痛、头痛等;4、腰背痛、扭伤、劳损及其它软组织损伤;5、急性痛风。
【吸收、分布、消除】健康青年男性,单剂量口服100mg后,达峰时间3.79±1.14小时,峰浓度为733.14±244.03ng/ml。消除半衰期为4.36±1.77小时。每日口服二次,每次50mg的稳态血药峰浓度为292.99ng/ml,稳态血药谷浓度为27.03ng/ml。
【用法与用量】口服(整粒吞服),每次一粒,每日2次。或遵医嘱。
【不良反应】
1、胃肠道反应;
2、神经系统表现有头痛、眩晕、嗜睡、兴奋等;
3、可引起浮肿、少尿,电解质等严重不良反应;
4、其它少见的有血清转氨酶一过性升高,极个别患者出现黄疸、皮疹、心率不齐、粒细胞减少等;
【禁忌症】对本品或其他非甾体抗炎药过敏者禁用。
【注意事项】
1、孕妇及哺乳期妇女不宜服用。
2、消化性溃疡、血液系统异常、肝、肾功能损害、高血压、心脏病患者慎用。
1、交叉过敏;对阿斯匹林或其他非甾体抗炎药可引起哮喘、荨麻疹或其它变态反应的患者禁用。
2、有肝肾功能损害或溃疡病史者慎用;
3、对限制钠盐摄入量的病人应慎用;
4、对诊断的干扰:本品可致血清转氨酶一过性升高,血清尿酸含量下降,尿酸含量升高;
【规格】50mg
【包装】水泡眼铝塑包装,每盒2板,每板10粒。
【有效期】二年
【批准文号】国药准字H10960217

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