PARP抑制剂：是昙花一现还是开启新篇章(女性肿瘤致死之首，患者有望“续命”)

PARP抑制剂：是昙花一现还是开启新篇章

2016年07月20日讯 文章主要讲述了PARP抑制剂Niraparib可歌可泣的Ⅲ期临床试验结果，对BRCA阳性的卵巢癌“中位无进展时间”达21个月！如果你了解PARP抑制剂坎坷的身世，你就会明白为什么这个药物能成为“网红”了。

PARP抑制剂应用于肿瘤治疗主要基于两个方面的机制：第一，PARP抑制剂能够抑制DNA单链损伤的修复过程，但这种DNA单链损伤可在DNA复制形成复制叉过程中转变成双链损伤（DSB），而这种DSB仍可通过同源重组（HR）途径修复完成。如果肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷（包括BRCA1/2突变），使得DSB损伤无法修复，则会导致PARP抑制剂和同源重组修复缺陷对肿瘤细胞合成致死的作用。PARP抑制剂单药对于BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌及卵巢癌细胞有明显抑制作用。第二，BRCA1/2只是HR修复的一部分，其他蛋白如EMSY和PTEN对于HR途径同样重要，如果HR修复途径中这些基因突变或表达沉默，PARP抑制剂即可能通过合成致死作用而产生单药抗肿瘤活性。目前大部分的化疗药物和放疗都是通过直接或者间接攻击DNA，造成DNA损伤。如果抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复功能，则会大大提高放化疗的疗效，避免产生耐药。

听起来，PARP抑制剂前途光明的一塌糊涂，事实上从上世纪九十年代开始的PARP抑制剂的研发经历的人生的大起大落。一开始PARP抑制剂作为化疗药物的联合用药开发，Iniparib、Olaparib、Veliparib、niraparib、E7016、INO-1001与烷化剂替莫唑胺联合用药的临床试验都难以尽如人意，达卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）与PARP 抑制剂联合治疗黑素瘤较DTIC 单药而言，并未表现出明显的优势。iniparib与铂类化疗药物卡铂和吉西他滨联合治疗“三阴性”乳腺癌（TNBC）的临床Ⅲ期试验出人意料的失败了，还有包括拓扑异构酶抑制剂、蒽环类化疗药物与PARP抑制剂的联合用药疗效都不理想。

赛诺菲的Iniparib和阿斯利康的Olaparib三期临床试验相继宣告失败，PARP抑制剂的研发跌入低谷，辉瑞将Rucaparib卖给了Clovis Oncology，默克也把Niraparib卖给了Tesaro。

有心栽花花不开，无心插柳柳成荫。2013年Clovis Oncology公司公布了Rucaparib治疗卵巢癌的Ⅰ期临床试验结果，89%的患者表现出临床效果，Clovis Oncology公司股价暴涨104%，2015年Rucaparib获得“突破性治疗”资格，作为单药治疗BRCA突变的晚期卵巢癌；2014年阿斯利康杀了一个回马枪，在搁置Olaparib两年后决定重启治疗卵巢癌的III期临床试验，12月19日，FDA批准Olaparib上市；近日，NiraparibⅢ期临床试验结果出色，助推Tesaro公司股价大涨108%，成为网络“红药”。根据中国医药工业信息中心的新药研发监测数据库CPM。

PARP抑制剂不是目前状态火热的靶向小分子，该类分子对有BRCA基因缺陷的晚期卵巢癌患者疗效确切，在一定程度上与癌症个体化治疗的大方向吻合。很多制药巨头被PARP抑制剂“伤的太深”，然而现在PARP抑制剂成为很多野心勃勃的小公司的重点研发方向。“哪种研发策略正确。”谁知道呢？

女性肿瘤致死之首，患者有望“续命”

记者 李惠钰
卵巢癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，致死率高居女性恶性肿瘤的榜首，也被称为“沉默的杀手”。过去几十年来，卵巢癌的治疗一直没有突破性进展。特别是晚期卵巢癌，确诊后存活超过5年的人还不到一半。
近日，《新英格兰医学杂志》在同一天发表了两篇关于可延长晚期卵巢癌无进展生存期的新疗法研究，即PARP抑制剂维利帕尼和尼拉帕利联合化疗的新疗法，研究结果表明卵巢癌存活率较低的关键壁垒有望被打破。这也为晚期肿瘤患者燃起了生命之光。
难以摆脱复发魔咒
女性生殖器肿瘤主要有三大类，最常见的是宫颈癌，其次是子宫内膜癌，卵巢癌位居第三。在这三种癌症中，卵巢癌的发病率虽然不高，但死亡率却居榜首，严重威胁女性的健康。
美国疾病控制与预防中心此前发布的卵巢癌五大高危人群分别是：
年龄50岁以上的女性；
未生育或者不孕，有子宫内膜异位症病史者；
单独服用雌激素药物超过10年者；
乳腺癌易感基因发生突变的人群；
有卵巢肿瘤或恶性肿瘤家族遗传史者。
过去10年间，我国卵巢癌发病率增长了30%，死亡率增加了18%。卵巢癌之所以有较高的死亡率，据昆明医科大学第三附属医院妇科主任杨宏英分析，主要有两方面原因：第一，卵巢肿瘤一般位于盆腔深部，检查中难以察觉，并且早期症状不明显，不容易被发现；第二，早期检测手段有限，居民健康意识不足，70%的患者发现时已是晚期。
目前，晚期卵巢癌的传统治疗方法主要是“手术+化疗”。患者起初可能会对治疗有所反应，但大多数患者仍然难以摆脱复发的魔咒，并最终死于这一疾病，最近10多年晚期卵巢癌生存率依然低于40%。
“卵巢癌治疗方面，紫杉醇加铂类组成的化疗方案以及手术治疗带来一定缓解，但其中70%的患者仍会复发，且复发患者较易产生铂类耐药问题。”杨宏英对记者称，面对这一现状，临床专家一直都在寻找减少卵巢癌复发并可用于维持治疗的方法。
近年来，PARP抑制剂逐渐成为肿瘤治疗领域的热门靶点，也被认为是治疗卵巢癌最有希望的靶向药物。随着PARP抑制剂进入临床应用，患者复发的风险极大降低。
PARP抑制剂可提高生存率
PARP是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起着关键作用。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。随着医疗研发的深入，PARP抑制剂有望成为攻克卵巢癌治疗难题的关键。
在《新英格兰医学杂志》发布的研究中，对新诊断为晚期卵巢癌的女性病患，在常规化疗后使用尼拉帕利、维利帕尼均可延长其无进展生存期，并且能够降低复发或死于该疾病的风险。
联合用药将成研究方向
“卵巢癌复发率大概为80%。”复旦大学附属肿瘤医院教授吴小华表示，如何让卵巢癌患者在首次治疗后不再复发或延迟复发，是临床中遇到的一个挑战。PARP抑制剂可能用于一线化疗后的维持治疗。
“我们希望，PARP抑制剂联合其他的治疗方案能够发挥一加一大于二的治疗效果。”吴小华说。
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对于晚期卵巢癌治疗来说，奥拉帕利和尼拉帕利这两款PARP抑制剂，哪个更好？

目前，两款PARP抑制剂都是卵巢癌化疗后的维持治疗药物，并且都分别开展过国际性的大型临床试验。从临床试验中的疗效来看，尼拉帕利在其3期临床试验中的数据表示，50%的携带和没有携带BRCA基因突变的患者无进展生存期分别超过了21个月和9.3个月。而Olaparib在其最新的3期临床试验中的数据显示，携带BRCA突变患者人群的中位无进展生存期为19.1个月，并且没有入组无基因突变的患者。从服药便利性来讲，Olaparib一天要进行两次服药来维持药效，而尼拉帕利一天只需要服用一次，更加方便。而且尼拉帕利可以和大多数其他药物同时服用，不需要进行剂量调整，也不会有服用其他靶向药物时的饮食顾虑。

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