美国警告奥氮平罕见且严重皮肤反应的风险(长效奥氮平注射液的精神分裂症)

美国警告奥氮平罕见且严重皮肤反应的风险

2016年07月06日讯 美国食品药品监督管理局（FDA）警告抗精神病药物奥氮平能够导致一种罕见且严重的皮肤反应，该反应能够进展并影响身体其他部分。FDA在所有含奥氮平的药品标签中增加新的警告，描述这一严重情况，该皮肤反应称为嗜酸性粒细胞增多和全身症状相关药物反应（DRESS）。

DRESS最初表现为皮疹，并可扩散至身体所有部分。DRESS症状包括发热和淋巴结肿大以及面部肿胀；其可导致抗感染的白细胞（称为嗜酸性粒细胞）数量高于正常值，并能够导致炎症或面部肿胀；也能够导致包括肝脏、肾脏、肺部、心脏或胰腺等器官损伤，并可引起患者死亡。

使用含有奥氮平药品的患者如果发热，伴皮疹和淋巴结肿大或面部肿胀，应立即就医。全部症状常见于DRESS，患者应与医务人员讨论所有问题。事先未与医务人员讨论，请勿停用奥氮平或变更用药剂量。在没有医务人员直接监督的情况下，突然停药可能会对患者造成损害。如果怀疑发生DRESS，医务人员应立即停止奥氮平治疗。当开处该药品时，应向患者解释严重皮肤反应的体征和症状，并告知他们立即就医的时间。

对FDA不良事件报告系统（FAERS）检索后确认，自1996年首个含有奥氮平的药品获批以来，全球有23例使用奥氮平后发生的DRESS病例。FAERS仅包含提交至FDA的报告，因此可能有FDA不知晓的其他病例。1例使用奥氮平的患者发生DRESS并死亡，但是该患者也使用了可能导致死亡的其他多种药物。

奥氮平是一种抗精神病药物，用于治疗精神类疾病（精神分裂症和双相情感障碍）。其能够减少幻觉（患者在幻觉状态下可听到或看到不存在的事情）和其他精神病症状，如思维混乱。奥氮平的商品名有Zyprexa、ZyprexaZydis、ZyprexaRelprevv和Symbyax，也有仿制药。

奥氮平简介

奥氮平适用于精神分裂症和其它有严重阳性症状（例如：妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑）和/或阴性症状（例如：情感淡漠、情感和社会退缩、言语贫乏）的精神病的急性期和维持治疗。奥氮平亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状。对于取得初步疗效、需要继续治疗。

长效奥氮平注射液的精神分裂症

精神分裂症是一种严重并令人衰弱的疾病，其症状表现为妄想（错误信念无法用理智来纠正）、幻觉（通常表现为不存在的声音或景象）、言语无序和严重紊乱或行为紧张。这些迹象和症状与社会或职业功能明显障碍有关。精神分裂症的构成特征包括，患者在1个月期间的大部分时间内表现出典型的上类迹象和症状，以及至少持续6个月的上类部分紊乱症状。（6）除这些症状之外，精神分裂症患者比普通人群更容易患上药物并发症。
奥氮平简介
自奥氮平于1996年上市以来，全球已经有约2400万名患者接受了该制剂的治疗。18岁以下患者慎用奥氮平。
在欧洲，奥氮平在精神分裂症和临床试验中必不可少，在表现出初步治疗效果的患者的持续治疗中能够在维持临床疗效方面发挥显著作用。它还是治疗中度和重度躁狂发作患者必不可少的药物，并且对于那些在接受奥氮平治疗后已产生显著疗效的躁狂发作患者而言，该药物还能用来预防患者躁郁症的复发。
安全信息
使用奥氮平很少会出现与酮酸中毒或昏迷不常相关的高血糖和/或糖尿病加重或恶化等症状，其中包括一些致命性病例。在某些情况下，使用该药会首先出现体重增加的症状，这也可能会成为上述症状的诱发因素。适当的临床监测是明智之选，尤其是针对那些糖尿病患者和那些存在糖尿病风险因素并被建议接受血糖定期控制的患者而言更是如此。
安慰剂对照临床试验已观察到，接受奥氮平治疗的患者的血脂会出现不良变化。空腹血脂值（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯）的平均升幅高于那些在治疗开始时没有血脂失调迹象的患者。在临床上，血脂变化应得到适当控制，特别是那些脂质异常的患者和存在血脂紊乱加重风险因素的病患。
随着时间的推移，体重增加、血糖、总/低密度脂蛋白/高密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯出现重大临床不良变化的患者数量也在不断增加。在成人患者接受治疗的9至12个月后，其血糖平均值的增长率低于接受治疗约4-6个月的患者。
和所有抗精神病药物一样，接受奥氮平治疗的患者很少出现罕见却可能致命的神经阻滞剂恶性综合征(Neuroleptic Malignant Syndrome,NMS)。一旦出现这种疾病的发病迹象和症状，建议立即停止用药。NMS 的临床症状有高烧、肌肉僵硬、精神失常和自律神经失调症状（脉搏或血压失常、心动过速，发汗及心律紊乱）。其它症状可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解症）以及急性肾脏衰竭。
同时，和所有抗精神病药物治疗一样，奥氮平的处方应符合尽量减少迟发性运动障碍 (Tardive Dyskinesia，TD) 的需求。迟发性运动障碍加重的风险在治疗期间会有所增加。一旦观察到迟发性运动障碍的发病迹象和症状，应考虑减少用药剂量或停止用药，另外还需注意的是，停止用药后上述症状可能会加重甚至恶化。
其它潜在的严重不良事件包括低血压、抽搐、催乳素水平升高、肝酶升高、血栓梗塞症、中性粒细胞减少症、出汗、失眠、颤抖、焦虑、恶心或呕吐等。
对奥氮平有过敏症状的患者和狭角性青光眼患者均不能使用奥氮平进行治疗。由于在临床中已观察到死亡和脑血管意外事件发生的频率有所增长，因此老年痴呆症相关的精神病和/或行为障碍症患者也不能使用奥氮平进行治疗。另外，该药物还不能被帕金森氏病患者用来进行与精神病相关的多巴胺激动剂治疗。
在奥氮平治疗临床试验中，1%或以上患者最常见的不良反应有嗜睡、体重增加、嗜酸粒细胞增多、催乳素、胆固醇、血糖和甘油三酯水平升高、糖尿症、食欲、头昏、失静、帕金森症、运动障碍、体位性低血压和抗胆碱等症状增加、肝转氨酶无症状性短暂升高、皮疹、发虚、疲劳和水肿等。

再普乐的注意事项

罕有高血糖的报道，有糖尿病史的患者会罕见酮症酸中毒或昏迷，亦有数例死亡病例报道。某些病例报道有既往的体重增加，这可能是一种促发因素，建议对糖尿病人和存在糖尿病高危因素的人进行适当的临床监查。 突然停用奥氮平时，极少出现下列急性症状，诸如出汗、失眠、震颤、焦虑、恶心或呕吐等(＜0.01%)。停用奥氮平时建议逐渐减量。 合并症：离体实验证明奥氮平具有抗胆碱能活性，但临床试验中发生的与抗胆碱作用相关的事件很低。然而，奥氮平治疗有合并疾病的患者的临床经验有限，建议奥氮平慎用于前列腺肥大或麻痹性肠梗阻以及相关病症的患者。 不推荐使用奥氮平治疗帕金森病及与多巴胺激动剂相关的精神病。在临床试验中，有报道这类患者服用奥氮平后帕金森症状恶化，或幻觉比安慰剂更为常见和频繁（参见不良反应），而奥氮平对于这些患者的精神病性症状的疗效与安慰剂相当。在这些试验中，要求患者使用最低起始有效剂量的抗帕金森药物（多巴胺激动剂）保持稳定状态，并且在整个试验过程中保持使用的抗帕金森药物种类和剂量的一致。奥氮平起始为2.5mg/日，并根据研究者的判断最高调整到15mg/日。 奥氮平没有被批准用作治疗痴呆有关的精神病和/或行为紊乱，对这类特殊的患者也不推荐使用，因为有增加死亡率和脑血管事件的风险。在一项安慰剂对照的临床试验中（6-12周），受试者为患有痴呆的精神病和/或行为紊乱的老年人（平均年龄78岁）。和安慰剂比较，用奥氮平治疗的患者的死亡率有2倍的增加（分别为3.5%，1.5%）。但死亡发生率与奥氮平的剂量（平均日剂量为4.4mg）或治疗的周期无正相关性。导致死亡率升高的风险因素包括，年龄大于65岁，吞咽困难，镇静状态，营养不良和脱水，肺部疾病（如吸入或非吸入性肺炎），或同时服用苯二氮卓。然而，排除这些风险因素，使用奥氮平治疗的患者的死亡率依然高于服用安慰剂的患者。 在同一临床研究中，有报道脑血管不良事件（CVAE，即中风，瞬时的缺血发作），其中包括死亡病例。用奥氮平治疗的患者出现脑血管不良事件的发生率为安慰剂的3倍(分别是1.3%，0.4%)。所有出现脑血管不良事件的用奥氮平和安慰剂治疗的患者均有已经存在的风险因素。与奥氮平治疗有关的CVAE的风险因素包括年龄大于75岁和血管/混合型痴呆。奥氮平的有效性在这些试验中没有证明。 在治疗精神病的过程中，患者临床状况的好转可能需要几天甚至几个星期。在此期间应密切监护患者。 乳糖：奥氮平片剂中含有乳糖。 患者服药期间常会出现短暂的无症状性的肝脏转氨酶ALT、AST升高，尤其是治疗早期。因此ALT和/或AST升高的患者、有肝功能损害症状或体征的患者、已表现出局限性肝脏功能减退的患者以及已使用潜在肝毒性药物治疗的患者应慎用奥氮平。治疗期间如出现ALT和/或AST升高，应注意观察并考虑酌减用药量。在业已诊断有肝炎的情况下，应该中断奥氮平治疗。上市后很少接到肝炎的报告，以及极少接到胆汁阻塞或混合性肝损伤的报告。 脂质改变：在安慰剂对照的临床试验中发现接受奥氮平治疗的患者发生不良的脂质改变（参见【不良反应】），建议进行适当的临床监测。 心血管死亡：在一项回顾性观察研究中，与未服用抗精神病药物的患者相比，使用非典型抗精神病药物（包括奥氮平）或典型抗精神病药物治疗的患者均存在推定心脏性猝死风险的升高，且均与剂量相关（后者风险几乎是未服用抗精神病药物患者的两倍）。在奥氮平的上市后报告中，心脏性猝死事件的报告非常罕见。 与其他神经阻滞剂类似，奥氮平慎用于白细胞和/或中性粒细胞计数减低的患者，服用已知能引起中性粒细胞减少症的患者，有药物所致的骨髓抑制/毒性作用病史的患者，合并疾病、放疗或化疗导致骨髓抑制的患者以及嗜酸细胞增多症或骨髓增生症的患者。32名有与氯氮平相关的中性粒细胞减少或粒细胞缺乏病史的患者在奥氮平治疗后未发生中性粒细胞减低，奥氮平与丙戊酸钠合并使用时常见中性粒细胞减少症。有关合并使用锂盐和丙戊酸钠的资料有限。尚无奥氮平与卡马西平合并使用的临床资料，只进行过药代动力学研究。 神经阻滞剂恶性综合征(NMS)：NMS是一种与抗精神病药物有关的潜在致死性的疾病。用奥氮平治疗的患者罕有NMS的报道。NMS的临床特征是高热、肌强直、意识改变和植物神经系统功能不稳定（脉搏和血压不规则、心动过速、大汗以及心脏节律紊乱）。附加症状还包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解）以及急性肾衰。如果患者的症状和体征提示NMS，或表现为不能解释的高热而不伴有NMS的其他临床特征，那么所有的抗精神病药物，包括奥氮平均应停用。 奥氮平慎用于有惊厥发作史和有惊厥阈值降低因素的患者。目前奥氮平引起惊厥的报道很少，这些病例绝大多数报告有惊厥史和惊厥危险因素。 迟发性运动障碍：在为期一年或更短的对照研究中，奥氮平治疗中发生的运动障碍较少，且有统计学显著性。但长期用药会使迟发性运动障碍的危险性增加。因此，若用奥氮平治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状和体征，应考虑减少用药量或停药。停止治疗后这些症状可能会出现一过性恶化甚或加重。 考虑到奥氮平对中枢神经系统的基本作用，与其他中枢活性药物合用时或用于饮酒患者时应慎重。由于离体奥氮平表现出多巴胺拮抗作用，故可能拮抗直接或间接的多巴胺激动剂的作用。 奥氮平治疗老年患者的临床实验中，偶有体位性低血压的报道。与其他抗精神病药一样，用奥氮平治疗65岁以上的患者时建议定期监测患者的血压。 临床试验中，接受奥氮平治疗的患者出现有临床意义的QTc间期延长（基线QTcF＜500毫秒的患者，基线后任一点的[QTcF]＞500毫秒）并不常见（0.1%-1%），和安慰剂相比，没有统计学差异。但与其他抗精神病药一样，奥氮平与其他已知可以延长QTc间期的药物合用时要谨慎，尤其是在老年患者、先天性长QT综合征患者、充血性心脏衰竭患者、心肌肥厚、低钾血症或低镁血症的患者。 对奥氮平治疗与出现静脉栓塞之间的瞬时联系罕有报道(＜0.01%)，两者之间的联系尚未确认。然而，由于精神分裂症患者往往伴有后天静脉栓塞的风险，因此所有可能与静脉栓塞相关的风险因素（如对患者实施固定术）均应给予考虑，并采取预防措施。 由于奥氮平可能导致瞌睡，患者在操作危险性机械包括机动车时应格外小心。

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