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CFDA警示:仅批准了两种注射用A型肉毒毒素

夕阳红 2024-05-07 06:27:51

CFDA警示:仅批准了两种注射用A型肉毒毒素

据卫生计生委通报,近期北京、上海、浙江、广东等省(区、市)部分医院陆续收治了一批因在非医疗机构注射不明物质而紧急送治的患者,均有神经中毒的特点。患者入院前,曾为瘦脸、瘦腿等美容需求,在非医疗机构注射过“肉毒素”。对此,国家食品药品监督管理总局于6月2日发布警示,提醒消费者:不当使用注射用A型肉毒毒素可能会引起肌肉松弛麻痹,严重时可能会引发呼吸衰竭、心力衰竭等危及生命健康的症状。

食品药品监管部门规定,药品生产和进口企业应指定具有生物制品经营资质的药品批发企业作为A型肉毒毒素制剂的经销商。药品批发企业只能将A型肉毒毒素制剂销售给取得《医疗机构执业许可证》的医疗机构或医疗美容机构,未经指定的药品经营企业不得购销A型肉毒毒素制剂。消费者应到取得《医疗机构执业许可证》的正规医疗机构或医疗美容机构进行注射美容。

据了解,目前国家食品药品监管总局仅批准上市了两种注射用A型肉毒毒素,分别为兰州生物制品研究所生产的国产产品(商品名:衡力)和Allergan Pharmaceuticals Ireland生产的进口产品(商品名:保妥适 BOTOX),请消费者使用时注意辨别。

兰州生物制品研究所在全国29个省份指定了77家经销商(见附件1)。国药控股分销中心有限公司是进口产品(保妥适)的总经销,目前在全国30个省份指定了56家二级经销商(见附件2)。医疗机构或医疗美容机构应当向经药品生产和进口企业指定的经销商采购注射用A型肉毒毒素。

A型肉毒毒素国产和进口到底有多大差别

  一.国产和进口肉毒素的相同点

  1、主要成分相同

  肉素素不管是国产的还是进口的在药物主要成分上都是肉毒杆菌在繁殖过程中分泌的一种A型毒素。

  2、作用机理相同

  在面部除皱作用机理上也都是抑制乙酰胆碱从运动神经末梢的释放,使肌纤维不能收缩导致肌肉的运动抑制和松弛,从而起到美容的除皱和瘦脸等效果。

  3、适应症和禁忌症相同

  这两种产品在临床使用上的适用范围和不适用对象基本上也没什么差别。

  肉毒素的禁忌症:过敏体质者、孕妇、哺乳期妇女、重症肌无力患者、上睑下垂者和心、肝、肺、肾等内脏疾病患最好不要选择肉毒素注射美容。而在适应症上最好的效果是针对动态性的皱纹。

  4、副作用和美容效果维持的时间相同

  无论是国产的肉素素还是进口的,它们都是通过抑制肌肉的运动来达到除皱或瘦脸,因此如果操作不当,出现的副作用是相差无几的,如偶尔会产生头痛、过敏、复视、表情不自然等不良反应。由于他们都是短效的美容生物制剂,除皱效果一般都在6-8个月,在这点上,进口的和国产的肉毒素没有明显的差别。

  二.国产和进口肉毒素的不同点

  虽然国产肉毒素和进口的相同点比较多,但它们还是有细微的差别,主要体现在药物提纯方法、药物纯度和弥散性上。进口肉毒素使用的成分是人体血蛋白,接近人体的组织成分安全性高;而国产的使用的是猪明胶,猪明胶源自猪的体内,属于异体蛋白易引起免疫反应,安全性差。

  同时,进口的肉毒素采用的是真空干燥法(液体-固体),而国产的肉毒毒素采用的是冷冻干燥法(固体-固体)。进口肉毒素注射后的弥散性要小(半径)5mm;而国产的注射后弥散性要大(半径)10mm;在大多数情况下需要精确注射时,如治疗皱眉纹时,弥散性越小就越显优势(个体化治疗、不良反应发生率低)。针对这几点来看,进口肉毒素注射方法疗效和安全性综合评估都要优于国产肉毒素。

  三、进口肉毒素和国产肉毒素的品牌

  在国内市场,肉毒素只有两个合法的品牌,即国产的兰州衡力与进口的美国allergan公司的保妥适(botox)。BOTOX是在1989年获得FDA(美国药品监督管理局)批准上市,至今已经在80多个国家获得批准使用,占全球市场份额85.5%。虽然进口药物在提纯方法和纯度上具有优势,但是在作用时间上与国产肉毒素没有任何差异。

  四.如何辨别真假肉毒素

  1、看包装是否完好:这主要是看药瓶的封口是否完整,如果被打开了最好拒绝使用。

  2、看药物的性状:国产的肉毒素可见在瓶子里呈白色粉末状,进口的肉毒素之间在瓶子底部有极少量的白色物(类似于喝完牛奶的杯子底部残留的干燥痕迹),如果是透明的液体的话,拒绝使用,那是已经用过的,这种生物制剂一定要现用现配。

  3、看准药物包装上的内容:首先要看药物的生产日期和有效期;其次,国产的肉毒素要看是不是有“国药准字”,进口的肉毒素要看是不是有“进口药品注册证号”等,在这里主要是要区别进口药物的真假,很多假的劣质的肉毒素被充当进口的来打,只要是国家批准的进口药物,在说明上和外包装上一定有中英文对照描述的,否则就是假的。

华熙生物“瘦脸针”生意梦碎国内仅4款肉毒素获批

华熙生物(688363.SH)一笔耗时7年的交易最终落空。

8月1日晚,华熙生物发布公告称,公司全资子公司钜朗公司于2022年7月29日向韩国生物制药公司美得妥(Medytox)发出律师函,要求终止/撤销/解除二者之间围绕肉毒素(Botox)达成的合作协议。原因是,美得妥自合资协议签署后,从未向合资公司华熙美得妥提供任何相关产品以供销售,且韩国食品药品安全部多次对美得妥采取行政措施。

另外,美得妥于中国注册的肉毒素产品注册状态,自2019年11月11日起至今一直为在国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)审评审批中,至今未完成产品注册手续,而未经注册的相关产品无法在中国进行销售,导致美得妥无法通过合法方式向华熙美得妥提供肉毒素产品。

基于上述理由,华熙生物认为,钜朗公司与美得妥签署合资协议并据此运营合资协议项下项目的合作目的在可预见的未来无法实现。

这一合作协议终止后,华熙生物将失去美得妥肉毒素产品在中国内地的独家代理权。

针对华熙生物肉毒素业务的未来发展规划等问题,时代财经多次致电华熙生物,截至发稿,未获回复。

8月2日,华熙生物报收151.00元/股,跌3.33%,总市值726.44亿元。

7年逐梦竟是一场空

官网显示,美得妥成立于2000年,是韩国一家以研究为基础的生物制药公司,主打产品为肉毒素和透明质酸皮肤填充剂(HAfiller)。

2006年,美得妥的A型肉毒素上市,且自2009年起在韩国市场的占有率接近40%,处于龙头地位。

根据浙商证券研报,肉毒素主打两个功能,即除皱、瘦脸,俗称瘦脸针,为消费者医美入门项目,且具有很强的复购性。除了医美领域,肉毒素同样可以应用于治疗颈部肌张力障碍、夜磨牙、狐臭、慢性偏头痛、肌肉痉挛、眼睑痉挛、斜视、膀胱过度活动症等症状,以及种植牙后的肌肉放松。

智研咨询数据显示,2018年,国内正规渠道肉毒素市场规模为39.2亿元,2015-2018年复合增长率高达30.8%,预计2025年国内市场规模可达140亿元。

美得妥的龙头地位和肉毒素的百亿市场前景吸引了医美巨头华熙生物的关注。

2015年,华熙生物与美得妥约定成立合资公司华熙美得妥,主要目的为在中国内地开发、拓展及销售美得妥生产的特定注射用A型肉毒毒素及其他医疗美容产品。2020年3月,华熙生物再向华熙美得妥增资1700万港元,用于支持后者的进一步发展。

然而,未等产品落地,美得妥却暴雷频频。

2020年,据韩国相关部门调查,美得妥在生产过程中使用未经批准的原液,通过材料造假获得流通许可,违反韩国《药师法》等相关法律规定。当年6月,韩国食品医药品安全厅表示,从6月25日起,吊销美得妥的三款肉毒素的产品许可,并要求该公司回收并销毁有关产品。

多家企业抢滩肉毒素业务

GBIResearch数据显示,2018年,全球肉毒素市场行业前四名份额集中度指标高达98%,分别为美国艾尔建生产的保妥适(74%)、英国益普生生产的吉适(15%)、德国Merz生产的Xeomin(7%),以及韩国美得妥生产的Neuronox(2%)。

从中国市场来看,艾尔建的保妥适、益普生的吉适,以及韩国Hugel的乐提葆均已在中国获批。国产肉毒素方面,目前仅中国医药集团旗下兰州生物的衡力获批。

广阔的市场前景正吸引着越来越多企业的布局。

其中,与华熙生物并称医美三巨头的爱美客(300896.SZ)和昊海生科(688366.SH)就已早早抢滩肉毒素业务。

2018年9月,爱美客与韩国肉毒素公司HuonsGlobal公司签订了A型肉毒素产品在中国的合作协议,且于2021年6月以34亿元购买了HuonsGlobal公司25.42%股权。

2021年3月,昊海生科与美国Eirion签署股权投资协议和产品许可协议,公司以不超过3100万美元(折合人民币约2.1亿元)认购Eirion约13.96%的A轮优先股股权。从产品明细看,Eirion授权产品中也有肉毒素相关产品的身影。

不仅如此,其他拥有肉毒素产品的海外公司也纷纷进驻中国市场。

据媒体报道,与美得妥有官司纠纷的韩国大熊制药,于2019年12月开始在中国对其肉毒素产品Nabota进行三期临床试验,大熊制药计划于2022年在中国推出Nabota。

2020年8月4日,华东医药(000963.SZ)与韩国Jetema公司举行战略合作协议线上签约仪式,华东医药获得韩国Jetema公司的A型肉毒素产品在中国的独家代理权。

同年12月,复星医药(600196.SH)控股子公司复星医药产业与Revance公司签署许可协议,引进在中国内地、香港及澳门地区独家使用、进口、销售及其他商业化(不包括制造)RT002的权利,授权应用领域包括美容适应症和治疗适应症。资料显示,2020年6月,RT002用于中重度眉间纹治疗获国家药品监督管理局临床试验注册审评受理。

肉毒素市场虽大,但申报获批之路却并不好走。东方证券显示,肉毒素由于其神经毒素属性,受到各国严格监管。在国内,肉毒素属于生物制品,注册流程需要递交申请材料至省局、国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)、注册司等机构后,申请进行I/II/III期临床试验,在通过申报和现场核查等步骤之后才能获得审批。

2008年,原国家食药监局将肉毒素列入毒性药品,作为处方及麻药类药品,产品的流通和使用更为严格,整体审批周期至少在六年以上(长则8~10年)。

据爱美客招股书披露,公司负责的Hutox在国内的临床试验及注册申请,即注射用A型肉毒素研发项目建设工期高达65个月。

那么,此次交易终止之后,留给华熙生物补缺的时间还有多少?

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A型肉毒毒素的注意事项

1.本品有剧毒,必须有专人保管、发放、登记造册,按规定适应症、规定剂量使用。使用本品者,特别是治疗斜视者应为受过专门训练人员。操作者应熟悉眼外肌的解剖位置,熟练掌握肌电放大器使用技术,并尽量做到准确、定量、慢注、减少渗漏。2.凡有发烧、急性传染病者缓用;心、肝、肺疾患、活动性肺结核、血液病患者及孕妇和12岁以下儿童慎用本品. 3.氨基糖苷类抗菌素(如庆大霉素等)能加强肉毒毒素的作用,使用本品期间禁用上述抗生素。 4.对大于50三棱镜度斜视、固定性斜视、外直肌无力的Duane’s综合症,手术过矫性斜视、慢性麻痹性斜视、慢性Ⅵ或第Ⅲ对颅神经麻痹、严重的肌肉纤维挛缩者疗效不佳或无效。 5.应备有1∶1000肾上腺素,以备偶发过敏反应时急救用。患者在注射后应留院内短期观察。
【孕妇及哺乳期妇女用药】尚不清楚。
【药物相互作用】尚不清楚。
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药品其他信息

注射用A型肉毒毒素的注意事项

本品应进行登记管理,按处方发药,医务人员用药。使刚本品之前,应了解相关的解剖生理及由于先前的手术而产生的任何解剖改变:不能超越推荐的治疗剂量和治疗频率。超敏反应罕见有严重和/或速发型超敏反应,例如过敏反应和血清病,以及其他变态反应的表现包括荨麻疹、软组织水肿和呼吸困难。在本品单独或与其他有类似药物反应的药物联合应用后,有相关不良反应的报告。如果出现变态反应,应该停止注射,并立即进行恰当的治疗。报告了一例致命性过敏反应,用5ml 1%利多卡因稀释的本品注射后患者发生死亡。尚不能够确定死亡原因是由本品、利多卡因或二种药物联合所致。先前已患神经肌肉障碍患有外周运动神经疾病(例如,肌萎缩性脊髓侧索硬化症或运动神经病变)或神经肌肉接头疾病的患者接受本品治疗应慎重。患有已知的或未知的神经肌肉疾病的患者在常规剂量下出现具有临床意义的全身效应(包括严重吞咽困难和呼吸功能损害)的危险增加。其中一些病例的吞咽困难可持续数月,并需要放置胃饲辅助进食。各种类型肉毒毒素的弥散已经报告了可能与肉毒毒素从注射部位弥散相关的不良事件,有时可导致死亡,有的死亡病例与吞咽困难、肺炎和/或明显衰弱有关。接受治疗剂量的患者可能出现注射部位附近或远处的肌肉无力。潜在神经疾病患者(包括吞咽困难)可增加这些副作用的危险。这些患者应该在专科医生的监督下使用肉毒毒素产品,只有考虑治疗受益大于风险时才可使用本品。具有吞咽困难和误吸病史的患者使用本品更应特别慎重。建议患者或护理人员,如果出现吞咽、语言或呼吸异常,应该立即寻求医疗帮助。心血管系统:注射本品后,罕见有心血管系统的不良事件(如心律不齐和心肌梗塞,其中一些可有致命性结果)。其中一些患者本身已经有高危因素(包括先前已有的心血管疾病)。尚不清楚这些不良事件;与本品确切相关性。癫痫发作:报告有新发或癫痫复发病例,多发生在具有癫痫易感的患者中。尚未确立这些不良事件与肉毒毒素注射的相关性。在儿童中,主要是发生在儿童脑性瘫痪患者治疗痉挛状态时。免疫原性:A型肉毒毒素中和抗体的形成可能会降低肉毒毒素的生物学活性,从而影响本品的疗效。尚未确定中和抗体生成的主要影响因素。一些临床试验结果提示过于频繁或过大剂量的本品注射可能会导致较高的抗体生成发生率。通过注射最低有效剂量并保持最长的适宜注射间隔,可使抗体生成的可能性最小化。其他注射部位存在感染,以及目标肌肉过度无力或有萎缩时,应该慎重使用本品。与任何注射治疗一样,可出现与注射本身有关的不良事件,包括局部疼痛、感染、感觉异常、感觉减退、压痛、肿胀/水肿、红斑、局部感染、出血和/或擦伤。注射相关的疼痛和/或紧张可导致血管迷走神经的反应,包括短暂性症状性的低血压和晕厥。当注射部位接近易受损害的解剖结构时,应该谨慎。眼脸痉挛/偏侧面肌痉挛本品注射时眼轮匝肌后的瞬目动作减少可引起角膜暴露、持续上皮缺损和角膜溃疡,特别是在第Ⅶ脑神经疾病的患者。一例单侧需要角膜移植的无晶状体眼睛出现了角膜穿孔。治疗前应仔细检查曾接受过手术的眼睛的角膜敏感性,避免下眼睑区域的注射以免引起睑外翻,并对任何角膜上皮缺陷进行积极治疗。如给予保护性滴眼液、眼膏、治疗性软性隐形眼镜、或用眼罩或其他方法遮蔽眼睛。由于肉毒毒素具有抗胆碱能作用,对有闭角型青光眼危险的患者和解剖窄角型患者应慎用。暂时改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌和/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹:本品注射眼轮匝肌使瞬目减少,可导致角膜暴露、持久的上皮缺损和角膜溃疡,特别是在第Ⅶ脑神经疾病的患者。本品慎用于注射部位皮肤感染、明显面部不对称、眼睑下垂、过度皮肤松垂、深的皮肤瘢痕、脂质分泌厚的皮肤或物理拉伸也不能减少皱纹眉的患者。本品的注射间隔不应少于3个月,应该采用最低的有效剂量。推荐本品用于皱眉纹适应症时,每一个包装仅用于一位患者的一次性治疗。

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