fda授予辉瑞alk/ros1抑制剂lorlatinib突破性药物资格

fda授予辉瑞alk/ros1抑制剂lorlatinib突破性药物资格

美国制药巨头辉瑞（pfizer）新一代alk/ros1酪氨酸激酶抑制剂（tki）lorlatinib近日在美国监管方面传来喜讯。美国食品和药物管理局（fda）已授予lorlatinib用于既往接受一种或多种alk抑制剂治疗但病情进展的间变性淋巴瘤激酶（alk）阳性转移性非小细胞肺癌（nsclc）患者的突破性药物资格（btd）。

突破性药物资格（btd）是fda在2012年创建的一个新药评审通道，旨在加快开发及审查用于治疗严重或威及生命的疾病并且有初步临床证据表明该药与现有治疗药物相比能够实质性改善病情的新药。获得btd的药物，在研发时能得到包括fda高层官员在内的更加密切的指导，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。

fda授予lorlatinib突破性药物资格，是基于一项正在开展的i/ii期临床研究的疗效和安全性数据。该研究入组了既往接受一种或多种alk抑制剂治疗但病情进展的alk阳性非小细胞肺癌（nsclc）。此外，另一项iii期临床研究crown（nct03052608）已于近期开始招募患者，该研究是一项开放标签、随机、双组研究，在alk阳性转移性nsclc患者中开展，调查了lorlatinib相对于辉瑞自身已上市口服靶向抗癌药xalkori（crizotinib，克唑替尼）用于一线治疗的疗效和安全性。

在全球范围内，肺癌是导致癌症死亡的首要原因。据估计，非小细胞肺癌（nsclc）约占全部肺癌病例的85%，尽管目前临床治疗方面已取得重要进展，该病任然是一种难以治疗的疾病，尤其是转移性nsclc。据估计，大约57%的nsclc患者在确诊时即为转移性或晚期，5年生存率仅为5%。

根据肿瘤的组织学、分子生物学等因素，nsclc可进一步分为不同的亚型。alk基因重排是一个异常的基因改变，在一些患者中会驱动肺癌的发生。由于肿瘤在治疗期间可能获得额外的突变，因此疾病进展仍然是alk阳性转移性nsclc临床治疗中的一个巨大挑战。流行病学研究表明，alk阳性肺癌约占全部nsclc病例的3%-5%。

ros1基因重排是另一种异常的基因改变，发生于ros1基因与另一个基因融合并且改变了各自基因的正常功能，而这可能会驱动癌细胞的生长。流行病学的数据显示，ros1基因重排在非小细胞肺癌（nsclc）病例中的发生率约为1%。据估计，全球每年新增150万nsclc病例，其中大约1.5万病例可能由致癌性ros1基因重排所驱动。ros1重排定义了一种不同的非小细胞肺癌（nsclc）分子亚型，可能对ros1激酶抑制剂治疗敏感。

lorlatinib是一种实验性新一代alk/ros1酪氨酸激酶抑制剂（tki），临床前研究数据显示，lorlatinib在携带alk和ros1基因重排的肺癌模型中表现出强大的疗效。lorlatinib被专门设计用来抑制导致对其他alk抑制剂产生耐药的肿瘤突变，并且可以穿越血脑屏障。在alk阳性nsclc患者中，大脑是一个常见的转移部位。lorlatinib是一种实验性药物，目前尚未获任何监管部门批准用于任何适应症。

辉瑞xalkori：全球首个alk抑制剂，精准医疗的典范

xalkoi（crizotinib，克唑替尼）是一种靶向间变淋巴瘤激酶（alk）、ros1和met的小分子酪氨酸激酶抑制剂（tki），于2011年获fda批准用于alk阳性转移性非小细胞肺癌（nsclc）患者的一线治疗。该药是美国、欧盟、中国、日本获批上市的首个alk抑制剂。目前，xalkori已获全球90多个国家批准，是临床上公认的用于alk阳性晚期nsclc的一线标准治疗药物。该药的上市，极大地改变了alk阳性晚期nsclc的临床治疗。

去年3月和9月，xalkori再获美国和欧盟批准，用于ros1阳性晚期非小细胞肺癌（nsclc）成人患者的治疗。此次批准，使xalkori成为ros1阳性非小细胞肺癌治疗领域唯一一个由生物标志物驱动的靶向抗癌药。ros1重排为xalkori提供了第二个有效治疗的患者亚群。xalkori在该患者群体中的临床开发，也是辉瑞致力于通过生物标志物（ros1重排）识别患者进而开展精准医疗的又一个典范。

ALK突变患者怎么选择靶向药 如何选择劳拉替尼

非小细胞肺癌一直是靶向治疗发展最迅速的领域之一。在非小细胞肺癌的领域中，诞生了包括ROS1、ALK等在内的多个“钻石”靶点，对应的靶向药物疗效非常出众。

　　2021年3月4日，FDA批准了劳拉替尼(Lorlatinib，Lorbrena)的补充适应症，正式将这款第三代ALK抑制剂升至一线。在最经典的第一代药物克唑替尼的基础上，劳拉替尼又将ALK突变非小细胞肺癌的治疗效果推上了一个全新的台阶!

　　颅内整体缓解率82%,完全缓解率71%

　　此项批准基于关键性的Ⅲ期CROWN试验(NCT03052608)的结果。在这项与克唑替尼的“头对头”对比试验中，接受劳拉替尼一线治疗的患者，发生疾病进展或死亡的风险降低了72%!

　　与克唑替尼相比，劳拉替尼最显著的提升在于它具备非常强大的入脑活性。我们都知道，尽管克唑替尼治疗ALK突变的非小细胞肺癌患者疗效显著，但由于其分子量较大、入脑活性不佳，因此很难对脑转移患者的颅内病灶产生有效的控制。而劳拉替尼的入脑活性良好，在脑转移病灶的治疗过程中，表现非常亮眼。

　　根据不久前刚刚结束的本年度世界肺癌大会(WCLC)上公开的研究结果，劳拉替尼治疗基线存在脑转移的患者，整体缓解率为82%，其中完全缓解率高达71%。

　　劳拉替尼治疗数据

　　接受克唑替尼治疗的患者，中位无进展生存期9.3个月，接受劳拉替尼治疗的患者，中位无进展生存期尚未达到。接受劳拉替尼治疗的患者中，79%的患者颅内缓解持续时间超过了12个月，这一数据在接受克唑替尼治疗的患者中为0。

　　一线疗法再添新药,"钻石"靶点迎新希望

　　目前，已经获得FDA批准应用于ALK突变非小细胞肺癌患者的靶向治疗药物共有五款，除劳拉替尼以外，艾乐替尼(阿来替尼)、色瑞替尼(赛瑞替尼)、布加替尼、克唑替尼四款药物均被NCCN指南列为一线单药治疗方案。

　　非小细胞肺癌ALK抑制剂

　　作为唯一一款第三代ALK抑制剂的劳拉替尼，曾经是最有效的后线或末线治疗选择之一，主要用于治疗包括克唑替尼、艾乐替尼或色瑞替尼等ALK抑制剂耐药后的患者。此次新增加的一线治疗适应症，有效拓展了劳拉替尼的应用范围，同时也为发生了脑转移的患者提供了更加有效的新选择。

　　当然，仅仅依靠这五款药物并不能全面满足所有ALK突变非小细胞肺癌患者的治疗需求。目前临床上正在进行研究或临床试验的ALK抑制剂还有很多，其中部分药物已经在临床试验中展现出了不亚于现有药物的出色疗效，或能够用于治疗部分对现有药物不敏感的患者。

国家纳入医保的靶向药

2023年1月18日，国家医疗保障局召开了新闻发布会，正式公布2022年国家医保药品目录调整结果！共计111种药品新增进入目录，从谈判情况看，新准入的药品价格平均降幅达60.1%。目前，2022年国家医保药品目录内药品总数2967种，《2022年药品目录》自2023年3月1日起正式执行！

值得肺癌病友们振奋的是，14款药物首次纳入医保的抗肿瘤新药中，包括了3款在2022年新上市的热门药物，又有很多幸运的肺癌病友们等到了救命新药！

3款首次纳入医保的肺癌新药

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第3代明星靶向药-劳拉替尼

2023医保信息

限间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

有效期 2023年3月1日至2024年12月31日

劳拉替尼是第三代ALK / ROS1双靶点抑制剂，自问世以来就备受青睐，这款药物的强大之处在于可以克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障；可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性；同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。

2022年4月30日，劳拉替尼（Lorlatinib）终于在国内获批上市，用于治疗既往接受过至少一种ALK抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

药物名称：劳拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena）

研发公司：辉瑞

“宇宙大药厂”辉瑞增长新引擎——抗癌药

随着癌症发病率不断上升，抗癌类药物正在成为全球医药领域一大风口，成为药企厮杀最为激烈的细分领域之一。

过去主打保健品和心血管药物的“宇宙第一大药厂”辉瑞也已强势杀入抗肿瘤药物这一炙手可热的市场。目前，辉瑞在售的抗肿瘤药物有17种；而20年前，辉瑞还没有任何一款针对癌症的药物。

2018年，共有59款新药获得美国FDA批准上市，其中4款新药属于辉瑞，分别为Dacomitinib（Vizimpro）、Talazoparib （Talzenna）、Lorlatinib （Lorbrena）、Glasdegib （Daurismo），且四款新药均为抗肿瘤类药物。不少媒体将辉瑞称为去年的“最大赢家”。医药市场分析机构EvaluatePharma预计，辉瑞新药今年的销售额将达到83亿美元。

辉瑞预计，到2019年，该公司肿瘤类产品的销量将首次超过心脏病药品和其他初级保健药品。

2016年8月，辉瑞击败众多竞标企业，以140亿美元现金收购美国抗癌药生产商Mepation，一举成就了辉瑞在肿瘤领域的领先地位。

路透曾评论称，收购Mepation的交易，表明辉瑞并购策略从降低税负变为强化品牌药物的产品线，尤其是颇具利润的癌症治疗药品。

多家研究机构认为，未来几年肿瘤治疗药物前景广阔，市场规模将很快达到2000亿美元左右。

目前，全球药企均在加大对肿瘤创新药领域的投入。

1月3日，美国老牌药企百时美施贵宝（BMS）以现金和股票作价合计740亿美元收购新基制药。新基医药是一家主要从事研发、设计和研制治疗癌症和炎症和免疫疾病有关药物的生物制药公司。合并后的新公司年收入超过340亿美元，为全球第四大药企，仅次于辉瑞、诺华和罗氏。

据北京商报，此次收购被业界认为是BMS押注肿瘤药领域之举。BMS在全球拥有包括PD-1明星产品欧狄沃（O药）等在内的肿瘤药物，新基旗下拥有用于治疗多发性骨髓瘤的明星产品瑞复美。业内人士认为，肿瘤药领域是目前医药行业最大研究方向，收购新基能够完善BMS产品线，增加竞争优势。

1月8日，美国制药公司礼来（Eli Lilly&Co）和Loxo Oncology联合宣布，双方达成并购协议。礼来将以约80亿美元的现金收购已在纳斯达克上市的生物医药公司Loxo Oncology。

后者在抗癌药领域是一家明星企业，专注于为基因组定义的癌症患者开发和商业化高选择性药物。曾在2018年11月底获得了美国FDA批准的首个TRK抑制剂拉罗替尼（Larotrectinib，商品名称Vitrakvi），该药物被证明对由罕见病基因突变引发的癌症有疗效，由Loxo Oncology与拜耳公司（Bayer）共同研发并合作销售。

市场普遍预计，新的一年，并购仍将是全球医药行业的主流趋势之一，而围绕肿瘤领域的并购案将令辉瑞面临更严峻的竞争环境。

此外，核心肿瘤类药物专利到期也是未来辉瑞面临的营收风险之一。

去年三季报公布后，辉瑞收窄了全年收入和利润目标区间，称由于某些专利到期，加上产品难以提价，都将限制公司未来收入增长空间。

1月23日，瑞银将辉瑞的评级从买入下调至中性，并将12个月目标价从48.5美元下调至46美元，称未来几年该公司关键产品的“专利危机”所带来的损失将大大抵消掉收入的增长。瑞银分析师Navin Jacob称，Xeljanz Ibrance Xtandi，Eliquis Tafamidis等药品的销售额总计约200亿美元（大约占2015年总收入的30%），它们将在2025年到2029年期间失去专利保护。

其中，Ibrance是2015年获批上市的用于治疗晚期乳腺癌的药物，销售势头十分强劲，在上市第三年（2017年）销售收入就突破了30亿美元，并成为2018年前三季度辉瑞营收增长的主要动力。据EvaluatePharma去年6月预测，Ibrance在2024年的全球销售额将达到82.84亿美元，成为全球最畅销的乳腺癌靶向药物。

未来Ibrance等药物的专利保护一旦过期，可能会对辉瑞的盈利产生较大影响。

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