基因突变中那些“披着狼皮的羊”(何谓基因突变？有哪些主要类型？)

基因突变中那些“披着狼皮的羊”

2016年10月16日讯 在正常人的基因里潜伏着约54个看上去好像应该会令其携带者生病或死亡的突变。不过，它们并没有。Sonia Vallabh希望，D178N是这样一个突变。

2010年，Vallabh看着她的母亲死于一种被称为致死性家族失眠症的神秘疾病。患上该疾病后，错误折叠的朊病毒蛋白会集中在一起并摧毁大脑。次年，Vallabh被检查出携带朊蛋白基因PRNP的一个拷贝，而该拷贝拥有和可能引发其母亲所患疾病的D178N突变相同的基因“故障”。这是名副其实的死刑判决：平均发病年龄为50岁，并且病情恶化得非常快。然而，这并非当时仅有26岁的Vallabh不用抗争便会乖乖就范的判决。为此，她和丈夫Eric Minikel分别放弃了在法律和交通咨询领域的事业，并成为生物学专业的研究生。他们的目标是了解关于致死性家族失眠症的一切事情以及可能采取何种措施阻止它。最重要的一项任务是弄清楚D178N突变是否明确引发了该疾病。

在若干年前，很少有人会提出这样一个问题。不过，近年来，医学遗传学经历了一些“自我反省”。自本世纪开始以来，基因组研究的快速发展使相关文献充满了上千个同疾病和残疾相关的基因突变。虽然很多此类关联证据确凿，但研究表明，大量曾被认为危险甚至致命的突变是无害的。多亏了迄今开展的最大规模遗传学研究之一 --“外显子组聚合数据库”（ExAC），这些“披着狼皮的羊”的面具正在被揭开。

ExAC是一个简单的概念。它将来自6万余人的基因组蛋白编码区，即外显子组的序列整合进一个数据库，使科学家得以比较它们并了解它们的变异程度。不过，该资源库正在对生物医学研究产生巨大影响。除了帮助科学家剔除各种假的疾病-基因关联，它还在产生新的发现。通过更加仔细地探究不同人群的突变频率，研究人员进一步了解了很多基因所做的事情以及它们的蛋白产品如何发挥作用。

在挫败中诞生

ExAC在挫败中诞生。2012年，遗传学家Daniel MacArthur开始在位于波士顿的马萨诸塞州总医院（MGH）建立自己的实验室。他想发现导致罕见肌肉疾病的基因突变，并且需要两样东西：此类疾病患者的基因组序列以及未患有这些疾病的人们的基因组序列。如果和健康的对照组相比，一个突变在患有某种疾病的人群中更加常见，那么便有理由认为，该突变是一个可能的病因。

问题在于，MacArthur无法找到来自未患病人群的足够序列。他需要很多外显子组。与此同时，尽管研究人员对外显子组进行了大批量测序，但现有数据集还是不够庞大。没有人将足够多的数据集整合成一个标准化的资源库。

为此，MacArthur开始让同事与其共享他们的数据。他很适合这项任务：很早便开始使用社交媒体，生动有趣的博客文章和尖刻的推特简讯则使其享有对年轻科学家来说不同寻常的受欢迎程度和权威性。MacArthur还在基因组测序的“重镇”--马萨诸塞州剑桥布罗德研究所任职。他说服研究人员与其共享来自上万个外显子组的数据，而大多数人都或多或少地同布罗德研究所存在关联。

剩下的全部工作是分析数据，但这并不是一项简单的任务。尽管基因已被测序，但原始数据是利用各种软件进行分析的，包括一些过时的软件。如果一个集合中有人表现出罕见突变，它可能是真的，或者可能是各种程序在判断所含碱基是A、C、T还是G时因识别方式不同而导致的人工产物。MacArthur需要对这个庞大的数据集进行标准化。虽然布罗德研究所开发出基因组识别软件，但其无法应对ExAC包含的海量数据。为此，MacArthur团队同该研究所程序员密切合作，对软件进行了测试并且扩展了它的能力。“那是异常恐怖的18个月。” MacArthur回忆说，“我们遇到了能想得到的每个障碍，并且经常一筹莫展。”

重塑对遗传危险的理解

当这一切正在进行时，2013年4月，Vallabh正在学习如何利用MGH的干细胞，而Minikel在研究生物信息学。Minikel在吃午饭时遇到了MacArthur，并且解释了他和Vallabh关于D178N是否在健康人群中存在的好奇心。Minikel承认自己有点被MacArthur的名气吸引。“我在想，如果能让他花半个小时思考我的问题，这或许将成为我整个月里最重要的事情。” Minikel夫妻上楼，来到MacArthur的实验室。在这里，生物信息学家Monkol Lek搜索了迄今被分析过的ExAC数据--约2万个外显子组。他们并未发现Vallabh的突变。这不是个好消息，但对进一步探究这些数据持有乐观态度的Minikel加入了MacArthur的实验室。

2014年6月，MacArthur团队及其合作者拥有了来自60706人的外显子组数据集。这些人代表了各个族群，并且符合特定的健康门槛。当年10月，该团队在于加州圣地亚哥举行的美国人类遗传学协会年会上发布了ExAC。很快，研究人员和内科医生意识到，这些数据能帮助他们重塑对遗传危险的理解。

很多疾病关联研究，尤其是近年来的研究，将突变认定为具有致病性。这仅仅是因为对患有某种疾病的人群进行分析的科学家发现了看上去像是罪魁祸首的突变，但并未在健康人群中发现它们。不过，还有可能研究人员没有认真寻找，或者未对合适的人群进行分析。基础的“健康”遗传数据往往主要来自欧洲后裔人群，而这会导致结果出现偏差。

今年8月，MacArthur团队在《自然》杂志上发表了对ExAC数据进行的分析。研究发现，很多被认为有害的突变可能并非有害。在一项分析中，该团队辨认出192个此前被认为具有致病性但最终证实相对常见的变异体。科学家回顾了关于这些变异体的文章，以便寻找它们实际上会引发疾病的可信证据，但只发现了针对9个变异体的确凿证据。根据美国医学遗传学与基因组学学会设定的标准，大多数变异体其实是良性的，而且很多已被重新归类为良性变异体。

成为医学遗传学标准工具

ExAC正在悄然成为医学遗传学的标准工具。如今，全世界的临床实验室在告诉病人基因组中的某个特定“故障”可能导致其生病前，都会先检阅一下ExAC。如果该突变在ExAC中很常见，它不可能是有害的。美国国家人类基因组研究所遗传学家Leslie Biesecker表示，他的实验室在每天的病人护理中都会用到ExAC。“它是我们在研究每个变异体时要考虑的关键因素。”

ExAC还证实了Goldstein和其他研究人员多次阐明的一个观点：无法将来自亚洲、非洲、拉丁美洲和其他非欧洲血统的人群包括在内，正通过限制观察人类基因的多样性，妨碍着对基因如何影响疾病的理解。目前，已有科学家推动将代表性不足的群体包括进诸如美国精准医学计划等规划中的将遗传学和大规模人群的健康信息联系起来的研究。

对于Vallabh和Minikel来说，虽然ExAC提供了令人沮丧的确认信息，但也提供了一些有希望的见解。Minikel的研究发现，ExAC中有3人携带着应当会使朊蛋白基因两个拷贝中的其中一个沉默的突变。如果他们能在发挥作用的蛋白数量有限的情况下活下来，或许能生产出一种令Vallabh体内的缺陷蛋白沉默的药物，从而在不产生危险的副作用的情况下防止朊蛋白累积和疾病恶化。Minikel同其中一人取得了联系。他生活在瑞典，并且同意捐献一些细胞用于研究。目前，Minikel和Vallabh加入了布罗德研究所生物化学家Stuart Schreiber的实验室。在那里，他们正竭尽全力地寻找治疗朊蛋白疾病的药物。

何谓基因突变？有哪些主要类型？

基因突变是指DNA分子中发生碱基对的替换、增添和缺失，而引起的基因结构的改变，叫基因突变（gene mutation)。它包括单个碱基改变所引起的点突变（point mutation），或多个碱基的缺失、重覆和插入。

在自然条件下发生的突变叫自发突变，由人工利用物理因素或化学药剂诱发的突变叫诱发突变。基因突变是生物变异的主要原因，是生物进化的主要因素。在生产上人工诱变是产生生物新品种的重要方法。

碱基置换突变：由一个错误的碱基对替代一个正确的碱基对的突变叫碱基置换突变。例如在DNA分子中的GC碱基对由CG或AT或TA所代替，AT碱基对由TA或GC或CG所代替。碱基替换过程只改变被替换碱基的那个密码子，也就是说每一次碱基替换只改变一个密码子，不会涉及到其他的密码子。引起碱基置换突变的原因和途径有两个。一是碱基类似物的掺入，例如在大肠杆菌培养基中加入5-溴尿嘧院（BU）后，会使DNA的一部分胸腺嘧啶被BU所取代，从而导致AT碱基对变成GC碱基对，或者GC碱基对变成AT碱基对。二是某些化学物质如亚硝酸、亚硝基胍、硫酸二乙酯和氮芥等，以及紫外线照射，也能引起碱基置换突变。

移码突变：基因中插入或者缺失一个或几个碱基对，会使DNA的阅读框架（读码框）发生改变，导致插入或缺失部位之后的所有密码子都跟着发生变化，结果产生一种异常的多肽链。移码突变诱发的原因是一些像吖啶类染料分子能插入DNA分子，使DNA复制时发生差错，导致移码突变。

根据遗传信息的改变方式，基因突变又可以分为同义突变、错义突变和无义突变三种类型。

基因突变的特点:

基因突变作为生物变异的一个重要来源，它具有以下主要特点：

第一，基因突变在生物界中是普遍存在的。无论是低等生物，还是高等的动植物以及人，都可能发生基因突变。基因突变在自然界的物种中广泛存在。例如，棉花的短果枝、水稻的矮杆、糯性，果蝇的白眼、残翅，家鸽羽毛的灰红色，以及人的色肓、糖尿病、白化病等遗传病，都是突变性状。自然条件下发生的基因突变叫做自然突变，人为条件下诱发产生的基因突变叫做诱发突变。

第二，基因突变是随机发生的。它可以发生在生物个体发育的任何时期和生物体的任何细胞。一般来说，在生物个体发育的过程中，基因突变发生的时期越迟，生物体表现突变的部分就越少。例如，植物的叶芽如果在发育的早期发生基因突变，那么由这个叶芽长成的枝条，上面着生的叶、花和果实都有可能与其他枝条不同。如果基因突变发生在花芽分化时，那么，将来可能只在一朵花或一个花序上表现出变异。

基因突变可以发生在体细胞中，也可以发生在生殖细胞中。发生在生殖细胞中的突变，可以通过受精作用直接传递给后代。发生在体细胞中的突变，一般是不能传递给后代的。

第三，在自然状态下，对一种生物来说，基因突变的频率是很低的。据估计，在高等生物中，大约十万个到一亿个生殖细胞中，才会有一个生殖细胞发生基因突变，突变率是105～108。不同生物的基因突变率是不同的。例如，细菌和噬菌体等微生物的突变率比高等动值物的要低。同一种生物的不同基因，突变率也不相同。例如，玉米的抑制色素形成的基因的突变率为1.06×10-4，而黄色胚乳基因的突变率为2.2×10-6.

第四，大多数基因突变对生物体是有害的，由于任何一种生物都是长期进化过程的产物，它们与环境条件已经取得了高度的协调。如果发生基因突变，就有可能破坏这种协调关系。因此，基因突变对于生物的生存往往是有害的。例如，绝大多数的人类遗传病，就是由基因突变造成的，这些病对人类健康构成了严重威胁。又如，植物中常见的白化苗，也是基因突变形成的。这种苗由于缺乏叶绿素，不能进行光合作用制造有机物，最终导致死亡。但是，也有少数基因突变是有利的。例如，植物的抗病性突变、耐旱性突变、微生物的抗药性突变等，都是有利于生物生存的。

第五，基因突变是不定向的。一个基因可以向不同的方向发生突变，产生一个以上的等位基因。例如，控制小鼠毛色的灰色基因（A+）可以突变成黄色基因（AY）。也可以突变成黑色基因（a）.但是每一个基因的突变，都不是没有任何限制的。例如，小鼠毛色基因的突变，只限定在色素的范围内，不会超出这个范围。

例如英国女王维多利亚家族在她以前没有发现过血友病的病人，但是她的一个儿子患了血友病，成了她家族中第一个患血友病的成员。后来，又在她的外孙中出现了几个血友病病人。很显然，在她的父亲或母亲中产生了一个血友病基因的突变。这个突变基因传给了她，而她是杂合子，所以表现型仍是正常的，但却通过她传给了她的儿子。基因突变的后果除如上所述形成致病基因引起遗传病外，还可造成死胎、自然流产和出生后天折等，称为致死性突变；当然也可能对人体并无影响，仅仅造成正常人体间的遗传学差异；甚至可能给个体的生存带来一定的好处。

基因突变是如何产生的

所谓基因突变指的是组成基因的DNA序列发生了永久性的变化，突变的大小可从小至一个DNA的硷基大至一段染色体。
基因突变可分成两种，一是遗传自父亲或母亲，另一是后天的。由父母传给小孩的突变称之为遗传性突变，由于此种突变发生在精细胞及卵细胞，而精细胞及卵细胞又称为生殖细胞，因此此种突变变又称为生殖系的突变（germline mutation），此种突变终生都在身体的每一个细胞。当突变发生在卵细胞、精细胞或发生在受精后，就被称为新的突变。新的突变或许可用来说明为何遗传性疾病造成患孩的每一个细胞皆有某种突变，但家族中却无此疾病的家族史。
在一生中的某一时刻，个体细胞的DNA发生突变就称为后天的突变。这些变化可能是由于环境因素，（例如：阳光的紫外线辐射），或是细胞分裂时，DNA自行复制时所产生的错误。由于后天的突变是发生在体细胞（体细胞是指除了精细胞及卵细胞以外的细胞），因此后天的突变不会传给下一代。
突变也可能发生在胚胎发育初期的单一细胞，在生长及发育时细胞所产生的分裂，个体有一部分的细胞有突变，部分细胞没有，这就是所谓的镶嵌型。
有些基因变化十分罕见，有些则颇为常见。当基因变化发生率高于1%，就称为多型性（polymorphism）。由于多型性很常见，可被视为DNA的正常变异。多型性是造成人与人之间许多正常差异的原因，例如：眼睛的颜色、头发的颜色、血型等，虽然很多多型性并不会对人体健康产生负面的影响。但是，有些变异可能会对发展成某些疾病的机率有所影响。

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