Nature：挑战常规认知！科学家提出胰腺癌发生新机制

Nature：挑战常规认知！科学家提出胰腺癌发生新机制

2016年10月14日讯 近日，刊登在国际杂志Nature上的一篇研究报告中，来自加拿大安大略省癌症研究所等机构的研究人员发表了一项最新研究成果，该成果挑战了当前关于胰腺癌为何如此恶性的常规认知，胰腺癌更趋向于在晚期阶段表现出来，研究者目前并不清楚为何很多胰腺癌患者发现疾病时往往是处于癌症晚期阶段。

利用全基因组测序技术，研究小组在100个独立的肿瘤中重建了胰腺癌的发展历程，让研究者不可思议的是，他们发现，很多被认为引发疾病的重要遗传改变实际上会突然发生，就类似于创世大爆炸一样。胰腺癌是一种高度恶性且致死性的癌症，据估计截止到2030年，胰腺癌将成为第二大引发死亡的癌症类型，改善患者的临床预后往往非常困难，这也就强调了深入阐明胰腺癌发病机制的重要性。

研究者Notta博士说道，在很多年前当我们开始研究这个课题的时候，我们就想深入阐明为何在临床上胰腺癌进展如此之快，这种癌症往往起源于局部性病灶，而且仅限于胰腺发病，从而快速开始转移，目前如果不能够将肿瘤的生物学特性同疾病的临床证据相联系的话，研究者一般很难发现胰腺癌的新型疗法，而本文研究中研究者提出了一种不同的方法来揭示疾病的发病机制，同时对疾病相关的临床问题进行深入的剖析，他们希望基于深入的研究后能够解释为何胰腺癌如此具有恶性且进展神速。

胰腺癌是一种高度致死性的癌症类型，其发病机制目前研究者并不是很清楚，本文研究或为科学家们提供了一个新的视角来帮其阐明胰腺癌发病的机制，同时也为研究者们提供了更多思路来寻找诊断并且靶向治疗胰腺癌的新型疗法。本文研究或将帮助研究者开启新型的研究思路来寻找更好的胰腺癌诊断策略，同时还能够帮助研究者更好地预测癌症的转移机制和时间。

研究者希望通过后期更为深入的研究，基于本文的研究成果开发出胰腺癌的新型诊断和治疗策略，也为改善胰腺癌患者的生存状况和预后提供一定的帮助。

一些物理学家或者数学家自杀，他们是不是因为发现了宇宙的真谛？

没有哪个物理学家和数学家，是因为发现了宇宙真谛而自杀的呢！起码我知道的科学家里面，是没有的！历史上自杀的科学家还挺多的，大多是因为受到政治迫害、同行排挤、研究失利、或者精神原因而自杀。比如著名的有：图灵、玻尔兹曼、卡尔达诺、谷山丰、伽罗瓦等等。

一、图灵

这是最为人熟知的科学家了，计算机科学之父、人工智能的开创者。人类信息社会的发展，和图灵的贡献是分不开的。图灵是一位同性恋患者，正因为如此，1952年的一次事件中被冤枉，遭到了英国警方的定罪，警方让图灵选择坐牢或者接受荷尔蒙注射，图灵选择了后者。

但是在1954年6月7日，图灵死于家中，床头留了一个含剧毒氰化物且被咬了一口的苹果；美国苹果公司LOGO来源的其中一个说法，就源于此。在2013年12月24日，英国女王公开向图灵这位伟人致歉，并承认，当时对图灵的判决是不公正的。

二、伽罗瓦

数学天才伽罗瓦、虽然死于一场决斗被他杀，实际上和自杀没两样，因为这场决斗本来就是有去无回。这位数学天才，年仅19岁，就解决了古希腊三大难题中的两个，还解决了当时高斯关于尺规作图的一个数学猜想，还开创了群论。可惜在21岁时，涉入一场不成熟的感情纠纷，死在了他人的枪口之下。

三、玻尔兹曼

奥地利物理学家、统计力学的奠基人、提出玻尔兹曼熵公式，在热力学中具有非常重要的作用，对哲学也有重大影响。玻尔兹曼和同行的争论非常激烈，甚至变成一场学术争斗，严重影响了玻尔兹曼的心理健康，最后因为自身的孤立感和疾病缠身而自杀。

四、谷山丰

这个名字可能你不熟悉，但是费马大定理知道吧?英国数学家安德鲁·怀尔斯，是最后解决费马大定理的人，但是怀尔斯是在“谷山-志村猜想”的基础上，才顺利证明了费马大定理。

其中“谷山-志村猜想”，就是谷山丰和另外一位数学家研究的内容。谷山丰在他31岁生日前五天自杀，关于自杀原因就众说纷纭了。

五、卡尔达诺

如果你了解过三次方程的解法，或者虚数的历史，那么卡尔达诺你一定听过，因为缺项三次方程的公式之一，就是以他的名字命名——卡尔丹公式。

至于卡尔达诺自杀的原因，最为流传的说法是：卡尔达诺还是一位占星学家，并预言了自己的离世日期，可到了日期后，他并没有快死的迹象，所以为了维护自己的声誉，选择了自杀。

李华顺出生于哪里

李华顺
李华顺，男，汉族，1963年3月生，山东泰安人，医学博士和理学博士、博士生导师，干细胞专家、抗炎抗肿瘤药物研发专家。现任阿思科力生物科技公司董事长、总裁、首席科学家；中国科学院上海高等研究院兼职特聘研究员；中国医学科学院苏州系统医学研究所兼职教授。从2007年7月回国至今，作为课题负责人承担国家级研究课题七项，分别为科技部重大科学研究计划课题（项目编号2007CB947202；2009CB941402；2009R0002；2014CB964600）和国家自然科学基金（项目编号30771102;31071283），并且担任国家重大新药创制项目（2013ZX09509104）首席科学家，专注研究抗癌抗炎蛋白药物和细胞药物。
中文名：李华顺
外文名：HuashunLi
国籍：中国
民族：汉族
出生地：山东省泰安市
出生日期：1963年3月
职业：科学家、医生
毕业院校：上海第二军医大学、美国华盛顿大学-圣路易斯
信仰：历史唯物主义、辩证唯物主义
主要成就：CAR-NK肿瘤免疫细胞治疗
抗癌抗炎蛋白药物
不对称性细胞分裂
BiTE双特异抗体药物
神经轴突导向、细胞迁移
代表作品：Cell,Neuron,Neuron,NatureNeuroscience,Genes&Development,Development
性别：男
职称：教授
职务：阿思科力生物科技公司董事长、总裁
个人履历
李华顺，男，1963年3月出生于山东省泰安市，1981年毕业于山东师范大学附属中学，1981年到1986年中国人民解放军第二军医大学获医学学士，1986年到1989年中国人民解放军总医院获血液病学硕士，1989年到1991年在中国人民解放军第306医院医生，1991到1994年在美国约翰霍普金斯大学访问学者，1994年到1999年美国圣路易斯华盛顿大学在饶毅实验室做博士论文获神经生物学理学博士学位。1999年到2005年美国加利福尼亚大学旧金山分校在美国科学院院士LilyYehJan(叶公杼)和Jan,YuhNung(詹裕农）实验室博士后，2005到2007年在美国乔治亚医学院分子医学和遗传学研究所任终身系列助理教授。2007年到2012年四川大学特聘教授、发育细胞生物学研究员、华西发育干细胞研究所所长。2013年到2015年上海同济大学特聘教授、转化医学高等研究院特聘研究员。2013年至今阿思科力（苏州）生物科技有限公司董事长、总裁、首席科学家；中国科学院上海高等研究院兼职特聘研究员。中国医学科学院苏州系统医学研究所兼职教授。
李华顺博士在学术成就上1）揭示了视网膜与晶状体发育关系；2）揭示了双眼发育形成的机制；3）揭示神经轴突导向的分子机制；4）揭示了神经元迁移的分子机制；5）揭示了神经干细胞不对称性分裂的分子机制；6）揭示了囊泡融合分子再循环的机制。李华顺博士的主要研究方向为发育细胞生物学、抗肿瘤抗炎蛋白和细胞药物研发与产业化。在该领域已有三十多年科研经验，已在Cell,Neuron,Gene&Development,NatureNeuroscience,Development及等国际顶级杂志发表论文30篇，被他引3000余次。从2007年7月回国至今，作为课题负责人承担国家级研究课题七项，分别为中华人民共和国科技部重大科学研究计划课题（项目编号：2007CB947202；2009CB941402；2009R0002；2014CB964600）和国家自然科学基金（项目编号：30771102；31071283），江苏省省重点研发计划项目(项目编号：BE2016677），并担任国家重大新药创制项目（2013ZX09509104）首席科学家，专注研究抗癌抗炎蛋白药物和细胞药物。李华顺博士在神经轴突导向、神经细胞迁移、肿瘤细胞迁移、神经干细胞不对称性分裂、CAR-T/CAR-NK抗肿瘤细胞药物、抗炎及抗肿瘤双特异抗肿瘤药物方面取得卓越成就，在国际上处领先地位。自2013年12月创建公司以来，在国家重大新药创制专项支持下，已申请和获得50多项发明专利，其中全球发明专利（PCT)有14项，已研发出多种CAR-NK抗肿瘤的细胞药物、双特异抗体抗肿瘤蛋白药物和长效融合蛋白抗脓毒血症、抗炎药物。李华顺博士的发明将为重度癌症和炎症患者健康康复带来希望。
工作经历
1981-1986：中国人民解放军第二军医大学海医系学员
1986-1989：中国人民解放总军医院硕士生
1989-1991：中国人民解放军第306医院研究员
1991-1994：美国约翰霍普金斯大学访问学者
1994-1999：美国圣路易斯华盛顿大学博士生
1999-2005：美国加州大学旧金山分校博士后
2005-2007：美国乔治亚医学院终身系列助理教授
2007-2012：四川大学特聘教授
2013-2014：中科院同济大学附属东方医院干细胞工程转化医学中心主任
2013-2015：同济大学转化医学高等研究院特聘教授
2013-至今：阿思科力生物科技有限公司董事长、总裁、首席科学家
2013-至今：中国科学院上海高等研究院兼职特聘研究员
2017-至今：中国医学科学院苏州系统医学研究所兼职教授
获奖和荣誉
FightforSightPostdoctoralFellowship1993-1994
ViktorHamburgerAwardinDevelopmentalBiology1997
WashingtonUniversitySchoolofMedicine
SpencerT.andAnnW.OlinMedicalScienceFellowship1998-1999
WashingtonUniversitySchoolofMedicine
NationalResearchServiceAward2000-2003
NationalInstituteofHealth
苏州工业园区科技领军人才2013
苏州姑苏创新创业领军人2015
学术兼职
2007---至今中国神经科学学会会员
2007---至今中国细胞生物学学会会员
2019---至今中国医药生物技术协会会员
2000---至今美国神经科学学会会员
2000---至今美国细胞生物学会会员
研究方向
不对称性细胞分裂
主要研究神经干细胞不对称性细胞分裂、干细胞免疫细胞的定向分化。这些研究成果以第一作者或通信作者的方式发表在世界著名的学术刊物NatureNeuroscience,Neuron,Cell,Genes&Development,Development,CellReports等，其中以第一或通信作者发的文章累计影响因子达96，总共被引用3000多次。回国后任四川大学特聘教授、华西发育干细胞研究所所长、同济大学转化医学高等研究特聘研究员、同济大学医学院教授、同济大学东方医院干细胞工程转化医学中心主任，继续研究干细胞不对称细胞分裂的分子机制；承担了包括科技部重大科学研究计划，自然基金面上项目，国际合作等一系列科研项目。
抗肿瘤药物研发
神经轴突导向因子的发现被认为继1981年诺贝尔生理医学奖RogerSperry提出“化学亲和假说”之后神经发育生物学的重大突破。李华顺博士在美国华盛顿大学饶毅教授实验室原创性发现了神经导向因子，与当时在加州大学伯克利分校任教的著名科学家CoreyGoodman教授及在加州大学旧金山分校任教的著名科学家MarcTessier-Lavigne教授实验室共同发表同一期生物学顶级杂志《细胞》(Cell96,807-818，1999)；随后研究发现此信号通路与恶性肿瘤细胞转移和炎性细胞浸润密切相关，以此新机制为基础申请的《导向分子为机理的新型药物的研发》项目，被列为国家重大新药创制项目(2013ZX09509104,3048万元人民币)。在此项目支持下，已研发出长效抗炎抗肿瘤药物，在抑制非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、星形胶质细胞瘤转移、治疗脓毒血症、肺纤维化方面具有显著疗效。此药物具有广谱的抗肿瘤转移及非细菌性炎症效果，将会极大改善和提高广大患者的生活质量。
肿瘤免疫细胞治疗
嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T细胞治疗）和免疫检查点阻断治疗为代表的新兴治疗技术取得了前所未有的疗效，无可争议地奠定了其作为癌症治疗重要手段的地位。CAR-T细胞治疗是自体T细胞在嵌合抗原受体的引导下特异性消灭癌细胞的治疗方法，该疗法治疗血液恶性肿瘤效果卓著：急性淋巴细胞白血病达到90%以上的完全缓解率，慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤达到50%以上的完全缓解率，有些患者在经CAR-T细胞治疗后几年都没有复发，有治愈的迹象。免疫检查点阻断治疗是利用单克隆抗体释放抑制T细胞功能的刹车--免疫细胞和癌细胞表面的抑制T细胞激活的分子--恢复T细胞抗肿瘤活性的一种癌症治疗方法，该疗法能引起持久的抗肿瘤反应和长期的缓解。
除了显著的治疗效果外，CAR-T细胞治疗和免疫检查点阻断治疗也有其不足之处。CAR-T细胞的不足之处，包括1）在实体瘤的治疗中尚未实现突破；2）副作用较大，特别是发生严重细胞因子风暴的几率较大；3）个体化治疗、不能规模化、成本高。免疫检查点阻断治疗主要不足之处是不同肿瘤临床应答率差别较大，有些肿瘤应答率较低只有少部分患者能够从治疗中获益。
为解决这些问题，李华顺博士带领的团队利用前沿合成生物学技术和人工智能进化筛选工程技术，在国际上率先研发出BiCAR技术，极大地促进了免疫治疗的发展。
BiCAR技术将嵌合抗原受体和免疫检查点阻断分子构建在同一个载体上，并以此载体改造T细胞或NK细胞，这样所得到的CAR-T/NK细胞即为BiCAR-T/NK细胞。相比单一的CAR-T/NK细胞治疗和免疫检查点阻断治疗，BiCAR-T/NK细胞治疗具有显著的优势：
1.BiCAR-NK细胞克服个性化治疗的缺陷
CAR-T技术需要抽患者的血液，在体外分离T淋巴细胞、激活、转导、培养，一是培养时间长，需要2-3周时间；二是患者的T淋巴细胞质量差，50%以上的患者T淋巴细胞，不易转导携带CAR的载体。而BiCAR-NK是工程化的NK细胞，不用自体细胞，可以即时使用，一般癌症患者属于“急诊”，尤其手术、化疗后复发的患者，肿瘤细胞每天倍增，需要立即治疗，BiCAR-NK的“即时性”解决了这一问题。
2.CAR-T/NK治疗和免疫检查点阻断联合治疗克服单药治疗的局限
首先，联合治疗克服了抗体药物治疗的局限。通过静脉给予的抗体药物在体内的代谢周期短，生物利用度低，需要多次给药，而且全身给药副作用很大。BiCAR-T/NK细胞将抗体药物直接输送至肿瘤部位，生物利用度大大提高，而且随着CAR-T/NK细胞的增殖持续产生，发挥持久作用。
其次，联合治疗能大大促进CAR-T/NK细胞的抗肿瘤效果。CAR-T细胞进入肿瘤内部后，被其中的免疫抑制性细胞和细胞因子所压制，起不到抗肿瘤效果，BiCAR的小分子进入肿瘤内部后能解除这些抑制，不仅使CAR-T能正常发挥作用，而且调动机体所有免疫细胞，集中优势兵力，一举歼灭肿瘤细胞。
主要贡献
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胰腺癌的治疗方法有哪些？

(一)治疗
迄今胰腺癌这一难治性肿瘤依然困扰着肿瘤学家和外科学家，围绕这一疾病，有关医学的各个学科均在寻找新的治疗手段，但目前根本的治疗原则仍然是以外科手术治疗为主结合放化疗等综合治疗。
1.胰腺癌的外科治疗手术是惟一可能根治的方法。手术方式包括胰头十二指肠切除术、扩大胰头十二指肠切除术、保留幽门的胰十二指肠切除术、全胰腺切除术等。但因胰腺癌的早期诊断困难，手术切除率低，术后五年生存率也低。
对梗阻性黄疸又不能切除的胰腺癌，可选择胆囊或胆管空肠吻合术，以减轻黄疸，提高患者的生存质量。也可在内镜下放置支架，缓解梗阻。
(1)手术前的准备：手术前良好或适当的心肺及肾脏功能是必需的。尽管病人手术前常有体重减轻，但其营养状态必须保证手术的安全。当白蛋白小于3g/dl或在手术前等候时间里，应进行肠内营养。当肿瘤发生在胰头或有胰管梗阻时，可适当补充胰酶。梗阻性黄疸会使肝脏、肾脏及免疫功能受损。对于手术前是否进行胆管的支撑或引流还存在争论。有调查表明，手术前常规地行胆管支撑以减少黄疸并没有减少并发症和病死率，因此不推荐手术前的内镜或其他方式的减黄，只要在早期黄疸发生时能尽早手术治疗就及早手术，以争取早期治疗的机会。但是，为降低胆道压力和减少胆管炎发生的机会，以及为保证减少手术后并发症的发生，特别是肾衰竭，适当地应用内镜胆道支撑是必要的。这种支撑最好采用10F或更大一点的塑料支架，而扩张的金属支架对肿瘤不能切除病人的治疗是较好的，但对估计可手术的病人则不应采用，金属支架可引发严重的炎症反应并最终渗入到胆管壁内，造成手术的复杂。进展期肿瘤和较大体积的肿瘤不应作为根治手术的禁忌证。事实上，在美国主要的医学中心，多数Whipple手术所切除的瘤体均在3～5cm，我国的情况还未见完整的统计。病人的年龄因素则要结合病人具体情况和手术医师的技术及医护条件来综合考虑，并不是高龄就不能进行根治手术。
(2)手术治疗及其管理和监测：
①确定手术切除的适应证和时机：判断是否具备切除手术的适应证和时机，不仅是在手术前通过身体检查和影像学诊断，很多时候是在手术中做出最终决定，因此需要有一定的原则。通常有肝脏或腹膜后转移，或转移的淋巴结不在Whipple手术切除范围之内，如远处淋巴结转移等情况则不实施切除手术。探查开始时，应仔细检查腹腔及其内容物，对任何可疑的转移区域进行活检。在获得冰冻切片的诊断时，即已决定了手术切除的可能性。在没有远处转移的情况下，还要估计肿瘤是否侵犯主要大血管结构，如肠系膜上动脉和静脉、腹腔动脉和肝动脉，尤其是肠系膜上静脉的侵犯，常常使手术终止。
②胰头十二指肠切除术(Whipple手术)：胰头十二指肠切除术是治疗胰腺癌的主要术式。第1例壶腹周围癌切除术是德国外科医生Kausch于1909年分两期进行的。1935年，Whipple用相似的方式进行了此手术，并在1942年改进为一期切除手术，切除后吻合顺序为胆、胰、胃与空肠吻合，即形成今天的胰头十二指肠切除术。1944年Child将空肠断端和胰腺断端吻合，然后行胆总管空肠端侧吻合及胃空肠端侧吻合，即胰、胆、胃与空肠吻合，称之为Child法。Child法和Whipple法是目前较常用的手术方式。目前国内外该手术的死亡率最低的为≤2%。胰头十二指肠切除术的主要过程如下：
A.常规探查：检查腹腔有无远处转移和癌瘤侵犯，初步判定能否切除。进展期胰头癌有时浸润横结肠系膜根部形成癌性挛缩(或称癌脐)，多意味肠系膜上静脉被癌浸润，如无进行血管切除的准备与条件时，一般应放弃进一步探查，行姑息性手术。胰头部触摸时的硬化感，需与胰腺炎的钙化相鉴别。还需要注意肝十二指肠韧带的内容，包括胆总管内有无肿瘤和结石;触摸十二指肠时，注意降部内侧乳头有无肿物。离断胃结肠韧带，剪断横结肠系膜和胰头之间疏松组织，显露十二指肠降部和胰头部前面，此时可选用活检细针进行多点穿刺抽取组织标本送病理细胞学检查，要注意进针方向，尽量向胰腺前上方进针，以免损伤主胰管。至于切取局部活体组织做冰冻切片检查，应持慎重态度，因胰腺癌肿团块周围往往有慢性胰腺炎的改变，如取材不当易造成误诊或漏诊，如癌肿不能切除，尚有发生胰漏、出血和脓肿的危险。
B.分离探查：剪开十二指肠降部外侧腹膜，切开肝胃韧带及肝十二指肠韧带，延至十二指肠水平部乃至横结肠系膜根部，钝性分离胰腺后疏松组织，向左侧翻起十二指肠及胰头部，将十二指肠和胰头部从腹膜后充分地游离，检查癌瘤和腔静脉、肠系膜上动脉和静脉、腹腔动脉和肝动脉之间有无侵犯，尤其是门静脉的侵犯。应在胰腺后面无明显阻力分离出门静脉和肠系膜上静脉，此步是最终决定能否行根治手术的关键，但有时虽然已能完全分离，但切断胰腺后发现癌浸润部分门静脉，如右后侧壁，此时，常要准备行部分门静脉血管切除和人工血管吻合。
C.切除病变及周围组织：切除胆囊、切断肝总管或胆总管，如为胰头癌，则必须在肝总管下段离断胆管;切除远端胃，其范围取决于病人年龄及有无胃酸过多等，最多可达胃远端1/2，大网膜应按胃癌根治术要求处理;切断胰腺，其范围一般在腹腔动脉左缘，而壶腹癌或一些良性病变则可在胰腺颈部作为切除线。在切断胰腺时，先在胰腺边缘四点缝扎，预防胰腺横行血管的出血，应边切开胰腺，边剥离胰管并仔细保护，插入与原胰腺管管径相适宜的硅胶管，并用可吸收线在胰腺管缝合1～2针来固定硅胶管，注意结扎胰腺背面的一些静脉血管。在肠系膜左侧根部确认出Treitz韧带，触摸清楚肠系膜上动脉，结扎空肠动脉第一支和第二支，在Treitz韧带下10cm处切断空肠，近端关闭，远端备与胰腺做套入式吻合。最后处理胰腺钩突，主要注意此处有多条小静脉汇入到肠系膜上静脉，必须仔细逐一结扎后切断，以免损伤肠系膜上静脉，发生大出血。应将胰头钩突全部切除，同时廓清肠系膜上动静脉周围的淋巴结。
D.重建消化道：主要有以胰肠、胆肠和胃肠吻合顺序的Child法和以胆肠、胰肠及胃肠吻合的Whipple法。目前较流行的是Child法，其胰肠吻合采用胰腺与空肠端端嵌入吻合法，均行全层加浆肌层缝合。有时胰腺断面较空肠腔宽厚，为防止硬性套入造成肠壁血液循环障碍，影响吻合口愈合，须将胰腺上、下缘楔行切除或只做下缘楔行切除，以将胰腺楔行套入。常规方法行胆肠吻合，仍然需要放置T形管，其尺寸应大小适宜;不能太大，也不能太小。还有人用放置导尿管来起支撑作用。最后行胃空肠吻合，一般距胰肠吻合口下40～50cm，于结肠前胃断端与空肠吻合。如需肠内营养，还需肠造瘘，其营养管应送入吻合口下输出段空肠内，胃管也要深入到输入段。Whipple法是将空肠远侧断端闭合后拉至结肠后先行胆肠吻合。胰肠吻合则分两种：一种是胰管空肠端侧吻合，适用于胰管明显粗大扩张者;另一种是胰管空肠内移植法，此法需将胰腺管内插入一硅胶管与胰腺管固定。不管Child法还是Whipple法，为防止胰瘘的发生，主张均在主胰腺管内放置导管引流胰液。
③改良的胰十二指肠切除术：
A.保留幽门的胰头十二指肠切除术：由于标准的胰头十二指肠切除术常有体重丢失和营养障碍，许多外科医师寻求对其改良，保留幽门的胰头十二指肠切除术就是如此。该术式保留了胃贮存和消化功能，促进消化，预防倾倒综合征，有利于改善手术后的营养。虽然手术的程度减轻了，但并没有降低手术后的存活率，并适应于近来对手术后生存质量提高的要求，所以自20世纪70年代以来得到了一定的推广。然而人们最关注的是这一改良是否影响恶性肿瘤的根治程度和远期生存率。对于手术后病人的营养状态和根治程度与标准的胰十二指肠切除术相比较，虽然有不少的文献报道，但迄今仍然无令人信服的资料来对此问题做出结论。因为有一个关键问题是不能随机地选择病人来做这两种手术，常常是根据病人的具体情况决定术式。一般认为胰头周围的良性病变、壶腹癌、恶性程度较低的胰头部肿瘤、癌肿尚未浸润幽门及十二指肠等，可采用此术式。恶性病变需要切断胃右动脉以利于淋巴结廓清，可能对胃幽门及十二指肠球部的血供有影响，术后有部分病人发生胃排空延迟，故术中应加行胃造瘘，以减轻病人因手术后长时间留置鼻饲管带来的痛苦。
B.扩大的胰头十二指肠切除术：胰腺癌多为胰管上皮发生的腺癌，淋巴结转移是胰腺癌转移的重要途径。胰腺癌的转移和扩散除淋巴结转移和癌向周围组织浸润外，沿神经束扩散是胰腺癌转移的另一种方式，因此，所谓扩大的根治切除术除廓清淋巴结外，还应廓清腹腔动脉、肠系膜上动脉及腹主动脉旁的神经丛。肠系膜上周围神经丛完全切除可导致顽固性腹泻。此外还需切除胰腺周围的软组织，所以全部的手术包括切除门静脉、肝动脉和肠系膜上动脉在内的全部或大部胰腺及其周围软组织和淋巴结、肝门以下胆道、十二指肠、部分空肠、胃和整块横结肠系膜。由于扩大手术早期并发症发生率高，手术死亡率高，远期生存率不理想，故在欧美及我国并没有得到广泛应用，即使在多数学者主张此扩大手术的日本，仍有不少学者对此持有异议。
④术后并发症及其防治：
A.胰瘘：常是胰腺切除术后致命和最常见的并发症。多发生于术后5～7天。病人出现腹胀、腹痛、高热，腹腔引流液增加，如腹腔引流液淀粉酶升高，可确定为胰瘘。一般采用非手术疗法，因手术难以修复。不同的消化道重建方法对预防胰瘘的发生有重要意义。中国医科大学附属医院总结胰头十二指肠切除术118例，采用Whipple法的42例中10例发生胰瘘，其中6例死亡;而采用Child法75例中2例发生胰瘘，1例死亡。Child法胰瘘发生率明显低于Whipple法。目前国内较少采用Whipple法重建消化道。手术中注意胰肠吻合的严密，特别是主胰管内导管的放置及引流，腹腔引流要充分，最好采用潘式引流管，必要时加双腔引流管引流。早期持续应用抑制胰液分泌的药物，如生长抑素及其衍生物。
B.腹腔出血：分原发性和继发性两种。原发性出血常在手术早期，多为鲜血自引流管流出，多由于术中止血不彻底或凝血功能障碍所致;应严密观察，立即输液和输血，应用止血药物，若病情不见好转，应立即开腹探查。继发性出血多发生于术后1～2周，多由于胰瘘胰液流入腹腔，消化腐蚀周围组织所致，应积极采取非手术治疗;如有活跃出血时，可考虑血管造影检查，但有时仍难以发现出血部位，手术止血常难以成功，应持慎重态度。原发性出血还可发生在胰腺或空肠的切缘，主要是手术中止血不彻底，造成手术后局部出血和形成血肿，血肿压迫更进一步使吻合口血运不好，造成吻合口瘘或胰瘘，所以局部出血常常和各种瘘相关联，需密切观察引流管情况，如有持续性出血，应立即再次手术。预防主要是手术中止血彻底，另外还可将生物蛋白胶涂于胰腺断端和吻合口周围，一方面止血，另一方面还可有适当的黏合作用。
C.胃肠道出血：术后早期出血可考虑胃黏膜下止血不彻底或凝血功能障碍。术后1周左右出血多认为是应激性溃疡出血，可按应激性溃疡出血处理，手术后早期常规应用抗酸药。
D.腹腔内感染：是一种严重并发症，多由胰瘘、胆瘘或腹腔渗血合并感染所致。可有腹痛高热，身体消耗，发生贫血、低蛋白血症等。加强全身支持治疗，应用高效广谱抗生素。
E.胆瘘：较少发生，一旦发生主要靠通畅引流，一般可以治愈，引流不畅及有腹膜刺激征者应手术探查。
2.胰腺癌的姑息治疗
(1)外科姑息手术的指征：对于胰腺癌姑息治疗是重要的。因为大约88%的病人由于肿瘤局部扩散和转移而不能实施根治性手术，当原发肿瘤不能切除时，外科医师必须决定采取何种姑息性措施来减轻胆道或十二指肠的梗阻。此外，还需要内外科配合以处理黄疸、疼痛、体重丢失、胰腺功能不足，甚至抑郁和衰竭等。还有就是内科放胆道支架或引流失败，或放入支架后重新梗阻甚至发生胆管炎等情况，亦需要外科处理。选择姑息减黄手术，不仅在手术前要做出判断，而且在开腹后应详细探查腹腔，探查的方法及顺序同胰头十二指肠切除术。通常如肿瘤侵犯肠系膜根部或门静脉即认为不适合做根治性切除，而行姑息手术，必要时还需细针穿刺细胞学或活体组织检查证实后方能实行。
(2)外科姑息手术的方法：对于不适合做根治性手术的病例，常常需要解除梗阻性黄疸，一般采用胆囊空肠吻合术，无条件者可做外瘘(胆囊造瘘或胆管外引流)减黄手术，多数病人能够短期内减轻症状，改善周身状态，一般生存时间约在半年左右。姑息减黄手术主要有以下几种：
①胆囊空肠襻式吻合术：胆囊空肠襻式吻合术是将胆囊与空肠吻合后，为预防胆道上行感染，在Treitz韧带下方15cm常规行空肠两侧间侧侧吻合(Braun吻合)。此种胆囊空肠吻合术具有容易显露、吻合方便、手术时间短、并发症少等优点，可作为首选术式。
②胆囊空肠Roux-en-Y吻合术：胆囊与空肠Roux-en-Y吻合术是距Treitz韧带下方15cm切断空肠，将远端空肠经结肠前或结肠后拉到胆囊附近。空肠与胆囊间的吻合方法为将空肠断端缝合闭锁，行胆囊空肠端侧吻合，亦可采用端端吻合。此法虽然操作稍复杂，但术后发生上行胆道感染的机会较少。
手术中如见胆囊不扩张时，说明胆汁不能进入胆囊，此时应选择空肠与肝总管或空肠与胆总管吻合术。如确实采取胆囊空肠吻合术时，应同时加胆囊管与肝总管或胆总管间的侧侧吻合，确保胆汁引流通畅。若合并胆道感染，胆囊炎症水肿严重，宜行胆囊造瘘术。
③胆总管空肠吻合术：胆囊空肠吻合虽然简单，但疗效不及胆总管空肠吻合术。一般胆囊空肠吻合术后平均生存时间为4.7～6.7个月，复发黄疸与胆管炎为1.5%～64.0%，平均为20%;而胆管空肠吻合术后平均生存时间为5.7～9.2个月，复发黄疸与胆管炎为7.3%～16.6%，平均8%。上述情况表明，胆管空肠吻合较胆囊空肠吻合效果要好一些。胆管(胆总管或肝总管)与空肠吻合可采用Roux-en-Y形侧侧或端侧吻合，如胆管有扩张(一般大于2cm)则最好选择端侧吻合。应常规放置胆道引流，起到胆道及吻合部位的减压作用。
④胃肠、胆肠双重吻合术：胰头癌常致十二指肠第二段梗阻，体部癌则易致第四段梗阻。胰腺癌合并梗阻性黄疸及十二指肠梗阻时，适合行胃肠、胆肠双重吻合术。手术前应进行内镜或胃肠X线检查，以明确有无梗阻情况。在病人有梗阻症状或体征，或内镜等所见有梗阻，或手术中见十二指肠有狭窄或受压时，方采用此双重吻合。一般不主张在无明显体征时进行预防性胃肠吻合。有时胰腺癌侵及腹膜后的胃肠运动神经，将导致胃肠蠕动麻痹，临床上表现的梗阻症状为功能性梗阻，若行胃肠吻合，不仅不必要，而且还是无效的。手术方法有在胆肠吻合的基础上再加胃空肠襻式或Roux-en-Y式吻合。还有的情况是在胆肠吻合后又行二期胃肠吻合，以解决病人的进食问题。
3.胰腺癌的综合治疗胰腺癌由于恶性程度高，手术切除率低，预后不良。尽管手术仍然是首要的治疗方法，但由于胰腺癌常常发现较晚，而丧失根治的机会，因此需要对胰腺癌进行综合治疗。迄今同大多数肿瘤一样，还没有一种高效和可完全应用的综合治疗方案。现在的综合治疗仍然是以外科治疗为主，放疗、化疗为辅，并在探讨结合免疫和分子等生物治疗的新方法。
(1)放射治疗：胰腺癌是对放疗敏感性较低的肿瘤。由于胰腺位置深在，周围的胃肠、肝肾、脊髓等对放射线耐受性较低，不利于胰腺癌的放射治疗。但近年来，随着术中放疗及在CT精确定位下制订治疗计划和多野体外放疗的开展，放射治疗已成为胰腺癌治疗中的主要手段之一。术后和不能手术切除的晚期胰腺癌，单纯放疗对患者的生存期无显著影响。联合放、化疗则可有效地缓解症状，减轻疼痛，改善生存质量，并使生存期延长。术中放疗能够在直视情况下确定靶区，使照射部位更加精确，从而最大限度地保护周围正常组织，但需要特殊的设备，并且只能作单次照射。近年来，有主张在术前进行放、化疗，以控制肿瘤的转移。
①术中放疗：术中放疗用10～20MeV高能电子线，在充分显露肿瘤组织，移开周围胃肠等正常组织，将限光筒准确地对准瘤床，术中一次大剂量15～25Gy，照射时间4～6min。术中放疗应包括腹主动脉、腹腔动脉旁及肠系膜上动脉在内的区域。根据国内外报道，术中放疗止痛效果为60%～98%，中位生存期为3～11个月。
②术后外部放疗：手术后2周开始外部放疗，10MeVX线，腹前加腹两侧野等多中心照射，每次180～200cGy，每周3次，剂量4～6周40～60Gy，可连续治疗，也可分段治疗。术中加术后放疗，可以减轻病人疼痛，使瘤体缩小。病人中位生存期为4～16个月。
③精确放疗：近年来，随着计算机技术和CT等影像技术的飞速发展，对肿瘤可进行精确的三维定位，由计算机控制的放射可准确照射到靶组织而对周围组织无明显损害。这一最先开始应用于脑外科的立体定向放射技术(SRS)，也应用到了胰腺组织。在SRS技术中，首先发展出了三维适行放疗(3D-CRT)，3D-CRT能够使高剂量区的剂量分布在三维方向上并与靶区的实际形状相一致。最新发展起来的是调强放疗(IPMT)。IPMT是通过改变靶区内的放射强度，使靶区内任何一点都能达到理想的剂量，实际上它是不均匀照射。步骤是：病人选择→病人固定→CT/MRI扫描→靶区和敏感组织确定→逆向计算系统→资料库→治疗计划验证→照射剂量验证→治疗实施→总结随访。由于胰腺位于腹膜后，位置相对固定，所以适用于这种精确放疗。因为IPMT只对要照射的肿瘤组织起作用，而照射不到周围的胃肠等组织，所以极大地改善了原来放疗所造成的胃肠道炎症，其放疗后的不良反应也较传统放疗要小得多，而且还随时根据CT情况调整治疗计划。由于这仅是20世纪90年代末期开展的技术，所以还未见完整的有关病人生存率等临床分析报告，但目前应用已取得良好开端，并将是今后放疗的发展方向。其缺点是费用较一般放疗昂贵，设备要求高。但随着技术的进一步发展，会越来越普及。为取得这一治疗的良好效果，需有一定的前提支持。特别是有黄疸的病人，应先行内科或外科减黄治疗，并予以适当营养支持后，再进行此项疗法。
单纯的放疗依然还不能取得较好的结果，最好还需结合放射治疗后的化疗。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)近来公布了一项随机调查显示，在一组经切除手术后总照射剂量为4000cGy下，给予氟尿嘧啶500mg/m2，3次/d，在放疗结束后再用2年，治疗组2年生存率是43%，对照组是18%。说明了放疗结合化疗有明显的疗效。
(2)化疗：对不能手术切除的胰腺癌，或者为预防术后复发，均可进行化学治疗。对胰腺癌的化学治疗是期望着能降低术后癌复发与转移的发生率。
①单药化疗常用的有：
A.氟尿嘧啶(5-FU)：10～12mg/kg，静脉滴注，1次/d，连用3～5天后改为5～10mg/kg，总剂量8～12g为1个疗程。因氟尿嘧啶(5-FU)的半衰期(T1/2)短，认为使用较低剂量，并延长滴注时间可提高疗效，减少毒副反应。
B.丝裂霉素(MMC)：4～6mg/次，静脉注射，1次/周。疗效与氟尿嘧啶(5-FU)相近。骨髓抑制是其主要副作用。
C.链佐星(链脲霉素)：为亚硝脲类。每天15mg/kg，静脉注射，连续5天，每2～4周为1个疗程。有效率为11%。
D.多柔比星(阿霉素)和表柔比星(表阿霉素)：30～50mg/m2，静脉注射，3～4周重复1次。主要副反应为心肌毒性和骨髓抑制，严重者可发生心力衰竭。表柔比星(表阿霉素)对心肌的毒性较轻。
E.紫杉醇(paclitacel)：是一种新型的抗微管剂，作用于M期和G2期细胞。最近有试用于治疗胰腺癌。175mg/m2，3h内静脉滴注完毕，每3周重复，共5个周期。为预防过敏反应，需在用药前12h和6h口服地塞米松10～20mg，以及30min前静脉滴注苯海拉明50mg。泰素蒂(taxotere)为人工半合成品，效用较紫杉醇约高2倍。
F.吉西他滨(gemcitabine)：为双氟脱氧胞苷，在细胞内活化后，通过抑制核苷酸还原酶和掺入DNA链中阻止其继续延长引起细胞凋亡。主要作用于S期细胞。剂量为1000mg/m2(体表面积)，于30min内静脉滴注，1次/周，连续3周。每4周重复。初步结果显示可使症状改善，生存期延长，值得进一步研究。
②联合化疗：胰腺癌对化疗不敏感，单药治疗效果不佳。联合化疗可减少肿瘤的耐药性，提高疗效。但对延长生存期仍不理想。
A.FAM方案：氟尿嘧啶(5-Fu)600mg/m2，第2，5，6周各1次静脉注射;丝裂霉素(MMC)10mg/m2，第1周静脉注射;多柔比星(ADM)20mg/m2，第1，5周静脉注射各1次。
B.SMF方案：STZ1.0mg/m2,第1，8，29，36天各1次，静脉注射;丝裂霉素(MMC)第1天静脉注射;氟尿嘧啶(5-Fu)600mg/m2，第1，8，29，36天静脉滴注。8周后重复。
C.FAD方案：表柔比星(EADM)40mg/m2，第1天静脉滴注;顺铂(cisplatin，DDP)20mg/m2，第1～5天静脉滴注;氟尿嘧啶(5-Fu)500mg/m2，第1～5天静脉滴注。
③介入化疗：动脉插管灌注化疗可大大提高肿瘤组织中的药物浓度，减轻全身用药的毒副反应。并可将导管长期留置于体内，与植入皮下的灌注泵连接，通过灌注泵反复给药，提高疗效。
(3)生物治疗：生物治疗包括了免疫与分子治疗。随着免疫与分子生物学研究的飞速发展，这将是最具有挑战性的研究，因为像胰腺癌这样的难治肿瘤，必须发展一些全新的方法来治疗。
①基因治疗：基因治疗方兴未艾，但多数仍然停留在临床前期，少有进入临床Ⅰ期或Ⅱ期试验。随着分子生物技术和基因工程等相关学科的飞速发展，基因治疗已成为肿瘤治疗中的一个重要研究领域。关于胰腺癌的基因治疗，目前尚处于实验阶段。基因治疗的靶目标有多种，较新的一种方法是靶向细胞循环的过程，如应用P21WAF-1基因及腺病毒载体。P21WAF-1蛋白是一种重要的细胞循环抑制因子，体外实验显示，用腺病毒载体构建的P21WAF-1基因(rAD-P21)感染培养细胞，可使细胞增殖停留在G0/G1期，具有明显的生长抑制作用，这种作用还有剂量依赖作用。然而，这种病毒载体存在着进入细胞的转导率低和严重的宿主反应。限制性复制病毒，如G207可转变这种腺病毒或反转录病毒载体，使之成为只在特定细胞类型如癌细胞中复制。G207是疱疹病毒的突变型，这种特异的突变确保病毒在靶细胞中复制，从而发挥出特异基因治疗的作用。一方面，应用该载体携带像P21这种细胞增殖抑制作用;另一方面可携带像Hs-tK这样的自杀基因。
另外一种基于胰腺癌表达基因的治疗方式就是利用RAS癌基因的特点。过去10年里，对RAS基因及其编码的蛋白有较充分的研究。RAS蛋白是GDP膜结合蛋白，它起到一个有丝分裂信号转导的分子开关的作用，RAS基因的突变可持续激活这一作用，而这种突变发生在大约90%的胰腺癌中，造成细胞的持续增殖。RAS蛋白需要一种在翻译后的一个15碳的法呢基(farnesyl)基团，以使它能与细胞膜结合，如果该基团被阻断，将使突变的RAS蛋白不能结合在细胞膜上并保持失活。法呢基转移酶抑制因子，可使法呢基这一有机基团失活，从而达到让RAS蛋白失活，各种法呢基转移酶抑制因子已经被人工合成，并在体内体外均有活性，已经被制成药物于1998年进入临床，可持续口服且有较小的毒性，胰腺癌是这种药物的首选目标，因为胰腺癌有很高的RAS基因的表达和突变。
主要包括下列几个方面：
A.野生型抑癌基因p53，p16，视网膜母细胞瘤(retinoblastona，Rb)基因等的转移：通过将上述抑癌基因转导入胰腺癌细胞内，诱导细胞凋亡，抑制癌细胞生长。
B.引入自杀基因：利用病毒或细菌所具有的某些药物代谢基因导入胰腺癌细胞，从而将一些化合物转化为具有细胞毒作用的代谢产物，以杀伤肿瘤细胞。如单纯疱疹病毒(HSV)TK基因编码的腺苷激酶能将腺苷类似物丙氧鸟苷(ganciclovir，GCV)磷酸化后存在细胞内进一步代谢为三磷酸化合物，通过抑制氟胞嘧啶聚合酶或竞争性掺入DNA，使DNA生成终止;大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶(Ec-CD)基因，可将5-氟胞嘧啶转化为5-氟尿嘧啶，抑制KNA与DNA的合成。大肠杆菌硝基还原酶(Ec-witroreductase)基因可将硝基苯氮丙类化合物(CB1954)还原成具有细胞毒作用的G-羟氨延生物。
C.反义核酸技术：针对肿瘤细胞表达的癌基因序列，人工合成与之互补的DNA或RNA片段，转移入细胞内降低或休止其表达。反ak-ras可抑制胰腺癌细胞的增殖。
D.免疫基因转导：将阿白地介素(白细胞介素-2)、白细胞介素-12(IL-2、IL-12)、肿瘤增殖因子(TNF)等细胞因子基因转移，修饰肿瘤细胞，增强机体的抗肿瘤免疫反应。
由于肿瘤细胞的发生是由多种基因参与，复杂作用的结果，单纯导入某一种基因尚不足于取得满意的治疗效果。
②免疫治疗：应用免疫制剂，增强机体的免疫功能，是综合治疗的一部分。目前常用的非特异性免疫制剂有OK-432、胸腺素、干扰素、阿地白介素白(细胞介素-2)等。作为一种潜在的治疗系统可能会优于放疗和化疗，因为它能产生特异的抗肿瘤作用而不损害正常组织。抗肿瘤免疫可分为主动免疫和被动免疫，肿瘤疫苗就是一种免疫治疗的方式，产生主动免疫和免疫应答的放大，并不断增强免疫记忆。由于肿瘤的发生主要是免疫低下，抗肿瘤免疫的目的就是提高机体自身的免疫功能。
在肿瘤疫苗中，首先采用的是完全肿瘤细胞疫苗，即将完整的肿瘤细胞作为抗原，因为目前还不完全清楚胰腺癌细胞中到底哪一种蛋白可以被免疫系统识别，所以只能把完整细胞作为抗原来源。它有两种方式：一是对肿瘤细胞进行修饰来表达细胞因子，以吸引抗原提呈细胞(APC)如巨噬细胞和树突状细胞等到达肿瘤细胞，这些APC还有能力激活T辅助淋巴细胞和T杀伤淋巴细胞;第二种方式是对肿瘤细胞进行修饰使之表达共刺激因子，直接激活杀伤T淋巴细胞。这两种方式均已进行临床前期试验。但它们有一些限制和技术困难，一是在体外很难分离和扩增能够用于疫苗的

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