Cell：改写朊蛋白含义！朊蛋白也能够传递有益性状

Cell：改写朊蛋白含义！朊蛋白也能够传递有益性状

2016年10月09日讯 朊蛋白（prion）因作为导致疯牛病等致命性大脑功能障碍的致病因子而为人所熟知。在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现，朊蛋白能够有助酵母存活和传递有益性状到它们的后代。相关研究结果发布发表在2016年10月6日那期Cell期刊上，论文标题为“Intrinsically Disordered Proteins Drive Emergence and Inheritance of Biological Traits”。

这项研究表明在酵母---可能其他的有机体，如人类---中，基于蛋白的遗传要比之前所认为的更加广泛，而且可能在进化上发挥着作用。

论文共同通信作者、斯坦福大学医学院化学与系统生物学助理教授、发育生物学助理教授Daniel Jarosz博士说，“在进化上存在一个悖论。我们知道存在相当多的机制来保护遗传密码的完整性并且确保它忠实地传递到未来的子孙后代。但是我们也知道进化上的成功需要适应性。你如何能够让这种需求与用于获得新功能的原材料实在有限的事实相一致呢？”

Jarosz预感朊蛋白可能是答案的一部分。这项新研究指出可能就是这种情形。

朊蛋白如何发挥作用

阮蛋白是生物体正常基因编码的产物，本不具有感染性和致病性，但是遗传突变可以产生传染性阮蛋白，可以将正常的阮蛋白异构为传染性阮蛋白，其因为结构特殊，无法被细胞内的溶酶体中的蛋白酶分解，而在溶酶体中大量积累，最终导致溶酶体涨破，使其中的蛋白酶流出而对细胞造成破坏，使神经细胞大量死亡而产生海绵状空洞。疯牛病、羊瘙痒症、库鲁病都是由阮蛋白引起。

就疯牛病而言，一种传染性朊蛋白导致正常的朊蛋白以一种导致牛的大脑和脊髓中的组织遭受损伤的方式发生折叠。作为疯牛病的人类版本，变异型库贾氏病（variant Creutzfeldt-Jakob disease）能够由吃来自被感染的牛的牛肉产品造成。

单个传染性朊蛋白能够快速地让很多正常的朊蛋白发生转化而呈现出相同的形状，而且鉴于一种蛋白的形状决定着它的行为，这意味着这个传染性朊蛋白也能够改变这些正常的朊蛋白的行为。再者，当一个细胞发生分裂时，产生的两个新的子细胞可能携带将继续触发这些转化的朊蛋白。这意味着这些后代也将表现出这种新的行为，即遗传并不是通过标准的DNA方式而是通过蛋白永久存在。

朊蛋白并不是都是不好的

但是Jarosz知道并不是所有的朊蛋白都是不好的。从他在美国麻省理工学院怀特海德研究所Susan Lindquist博士实验室作为博士后时起，他已了解一些有益的朊蛋白，其中Lindquist博士也是当前的这篇论文的共同通信作者，并且开创性地研究了作为遗传的一种促进者的朊蛋白。当2013年，Jarosz作为一名助理教授任职于斯坦福大学时，他开始系统性地评估一种有机体的基于朊蛋白的遗传。他说，他选择酵母开展研究是因为全世界的科学家们已确定了这种有机体的遗传学行为，而且已开发出综合性的工具来分析它们。

Jarosz 说，“我想知道酵母基因组中的基于蛋白的遗传的深度。它真地是如此罕见的吗？”

在几台自动化仪器的帮助下，他的团队在48小时内过量表达几乎任何一个酵母基因，而且是逐一表达的---触发每个基因10到100倍多地表达蛋白。在他们触发的5300个基因当中，他们发现46种表达的蛋白在它们的表达水平恢复正常后仍然导致性状在很多代之间遗传。这些性状一般而言都是有益的，如抵抗温度应激和抗真菌药物，或者在高温下加快生长。

当研究人员分析了这些蛋白的形状时，他们发现它们中的少数类似于他们之前期待朊蛋白看起来像什么的样子。大多数之前所知的朊蛋白以一种紧密地包裹在一起并且形成长的原纤维的方式发生折叠。这些新发现的朊蛋白缺乏这种特征，但是它们中的很多蛋白有相同的其他特征：它们被强烈地吸引到DNA分子上，而且它们形成特色性的长长的松软的“臂”而能够以多种方式发生折叠。

非孟德尔遗传

Jarosz说，发现酵母中未知的朊蛋白并不是像人们可能所认为的那样危险。对朊蛋白而言，跨物种模板（cross-species templating）的效率是非常低的。他说，“这很可能是疯牛病并不更加普遍存在的主要原因之一。人朊蛋白则会引发安全担忧。但是幸运的是，诸如漂白或浸泡在氢氧化钠溶液中之类的简单处理方法能够让这些蛋白构象变得无害。”

研究人员也发现这些性状遵从类似于朊蛋白的遗传模式。比如，不同于由大多数基因突变产生的性状，朊蛋白性状是显性的，因而它们并不遵守孟德尔定律。不同于遗传杂交中性状传递给一半的后代---正如孟德尔利用他种植的豌豆时观察到的那样，基于朊蛋白的性状会传递给每个细胞。

此外，当研究人员暂时地抑制伴侣蛋白时，这些基于朊蛋白的性状被永久性地清除。

在最终的测试中，研究人员破坏携带他们认为是基于朊蛋白的性状的酵母细胞中的DNA，收集剩余的细胞内含物，并将它导入普通的酵母细胞中。他们发现即便酵母细胞的DNA已被破坏，这些性状也会传递，这表明是蛋白在传递这些性状。

研究人员也发现几个人类基因也会制造具有类似特征的蛋白。他们在这项研究中写道，“这些蛋白结构域在进化上是广泛保守的，而且几种人类同源物能够促进基于蛋白的遗传。因此我们的数据建立一种新的常见的基于蛋白的分子记忆，通过这种分子记忆，天然无序蛋白（intrinsically disordered protein）能够促进新的性状和适应性机会出现。”

朊病毒是怎样增殖的呢？它的遗传物质是什么呢？

若按现有的研究结果。朊毒体应该只由蛋白质组成。尚未发现其中存在核酸。朊毒体的增殖方式就是改变正常蛋白质的空间构象。所以朊毒体的增殖过程不存在遗传信息的传递。也就是说朊毒体不存在遗传物质。也正因为如此，现在通常不再把朊毒体称作“朊病毒”。??按现有的研究结论，朊毒体应该不是生物。??本该引经据典，增强说服力。但是，可能现在大家翻阅任意2006年以后的大学相关资料都能得到与我上面相同的说法了。 查看原帖>>

朊病毒蛋白（PrP）有两种：一种是PrPc，一种是PrPsc，它们的比较如下表： 朊病毒蛋白项目 PrPc

蛋白质的氨基酸序列是经过转录和翻译过程形成的，翻译的模板是mRNA，蛋白质的氨基酸序列相同则mRNA的碱基序列相同，mRNA是以DNA为模板转录而来的，mRNA的碱基序列相同，那么DNA的碱基序列也相同；分析表格可知，PrP与PrPsc的肽链氨基酸排列顺序，因此控制合成这两种蛋白质的基因的核苷酸排列顺序相同；PrP与PrPsc的溶解度和致病性不同是由于蛋白质的空间结构不同．
A、分析题图可知，PrPc与PrPsc肽链氨基酸排列顺序相同；它们表现出不同性质的原因是蛋白质的空间结构不同，A错误；
B、分析题图可知，PrPc与PrPsc肽链氨基酸排列顺序相同；它们表现出不同性质的原因是蛋白质的空间结构不同，不是氨基酸组成的种类不同，B错误；
C、分析题图可知，PrPc与PrPsc肽链氨基酸排列顺序相同；它们表现出不同性质的原因是蛋白质的空间结构不同，C正确；
D、分析题图可知，组成氨基酸的数量相同，D错误．
故选：C．

为什么说RNA最可能是生命进化早期遗传信息的载体和具有催化功能的生物大分子？

长期以来，人们总以为只有核酸才是遗传物质，所以应该先有DNA；但其实和核酸一样，蛋白质的分子结构十分规则，而且也有螺旋结构。科学家长期研究后发现，蛋白质完全具备遗传物质的条件，能够贮藏、复制和传递生命信息。尤其是近年来生物学家发现，疯牛病、疯羊病的病原体是朊病毒，而朊病毒的本质就是蛋白质，可以自我复制。这无疑表明蛋白质也可以作为遗传物质。

RNA World假说的提出

针对上述悖论问题，争论一直不休，直到上世纪80年代两个著名的实验导致了一种新的假说被提出。

1982年，Colorado大学化学系T.R. Cech实验室在研究单细胞原生动物喜温四膜虫（Tetrahymena thermophila）时发现, 刚转录出来的“前体核糖核酸（rRNA）”，在一定条件下能够自发地催化其切割和剪接反应, 它切除一段核苷酸链, 再将切头两端连接形成成熟的rRNA分子, 从而导致自身长度的缩短。在此反应后会释放出一段由413个核苷酸组成的“插入序列（Intervening Sequence, IVS）”。这一过程显示RNA具有酶的催化功能，起催化作用的正是IVS，是前提rRNA中的自剪切内含子（Self-splicing intron）。然而, 成熟的RNA一旦形成，IVS的催化活性也随之丧失，因而自剪接内含子仍然不是一个真正意义上的催化剂和地道的酶。但它的的确确表现出了类似酶的功能，所以Cech等称之为“核酶（ribozyme）”。

此外，1978年，Yale大学的S.Altman在纯化大肠杆菌核糖核酸酶P（此酶是细菌和高等真核生物细胞内都有的一种tRNA处理酶，是RNA和蛋白质的复合体）时发现，其中一种RNA是细胞催化反应所必需的。1983年，他与N.R. Pace合作实验证明，在细胞环境里，核酸酶P为了在特定位点切开tRNA前体，既需要RNA也需要蛋白质。但是在试管里，RNA的亚单元单独就能在恰当的位点切开tRNA，而蛋白质却不行。第二年初，Altman利用一种重组DNA模板转录的核糖核酸酶的RNA亚单元去催化tRNA前提，发现能引起后者精确的突变。这项实验排除了复合体蛋白质污染的可能，从而清楚地证明RNA亚单元具有货真价实的催化功能。

后来，人们从不同生物中获得了数十种Ribozyme，有切割型的也有剪接型的，既能催化自身反应也能催化其它分子反应。此时，Ribozyme已被确认具有完全意义上的催化剂（酶）功能。Cech和Altman也因为此项极具轰动效应的发现分享了1989年的诺贝尔化学奖。

鉴于RNA既可以作为信息载体，又具有催化功能，换句话说就是既有DNA样作用又可以发挥蛋白质功能，人们自然会想到在生命起源之处最早出现的生物分子系统和遗传物质是RNA，而不是DNA或蛋白质。1986年，另一位因发明基因测序的诺贝尔奖获得者、Harvard大学的W.Gilbert在Nature（319:618）上正式撰文阐述这个话题，并首次提出了“RNA World”学说。

这一学说的中心是：在生命起源的早期阶段存在一个完全由RNA分子组成的分子系统，在这一体系中，系统的信息由RNA进行储存，一部分具有催化功能的RNA分子催化RNA自身信息的传递及RNA分子的自我复制；由于这一系统能够使信息得到储存及复制，所以这一系统能够生存并进化；最后，信息的储存由结构更加稳定的DNA分子代替，而催化功能由催化能力更强的蛋白质取代，从而形成了现代意义上的生命体系。随着一些新实验的验证和新现象的发现，“RNA World”假说在生物学领域内还是具有很高的影响力的，一般的著作甚至一些分子生物学教科书都把它作为确认的事实加以介绍。

其实这种思想实际上可以上溯到上世纪60年代。当时，美国Illinois大学的C. Woese、位于加州的Salk研究所的L. Orgel、以及发现DNA双螺旋结构的英国生物学家F. Crick都认为RNA是最早的生物本征分子，并且先后预言RNA可能具有催化功能。他们的这一认识是基于RNA在现有生物体内的普遍存在：我们知道在DNA的转录和翻译过程中，离不开信使RNA（mRNA）、核糖体RNA（rRNA）和转运RNA（tRNA）等3种RNA的参与，最后才有蛋白质的合成。此外，以RNA而不是DNA为遗传物质形式的病毒的发现，也表明这种设想的合理性和可能性。但当时由于未找到RNA催化的证据，这一想法沉睡多年，直到Cech和Altman的发现才公布于众。随后，RNA多功能研究才更多的走上了生物学家的实验台，反义RNA和RNA干扰技术（06年诺贝尔生理医学奖）的发现不能不说部分受益于此。

RNA催化的后期实验

随着RNA研究热潮的兴起，除了上面提到的Cech和Altman的工作之外，还有其它几项研究也是值得称道的。

1992年，美国生物学家Noller等用高浓度的蛋白酶K、强离子去污剂SDS以及苯酚等试剂处理大肠杆菌50S的大亚单位，去掉与23SrRNA结合的各种核糖体蛋白，结果发现得到的23SrRNA仍具有肽酰转移酶的活性，能催化肽链的合成；同时，Cech实验室也发现，氨基酸与tRNA间键的形成和断裂是由rRNA单独催化完成的；1995年，Colorado大学的M. Illangasekare等人研究发现，RNA（不是rRNA，也不需要氨酰tRNA合成酶）可以催化氨酰基的转移，且经过筛选，其反应速度至少增加105倍；同样是在1995年，Harvard大学的Szostak小组通过“试管内进化系统”发现了能够参与C-N键合成的Ribozyme（Nature,374:777）; 1998年，MIT的David Bartel小组的体外实验发现了一种能催化合成RNA的单体—嘧啶核苷酸 (Natuer,395:223)。他们的进一步研究还发现了一种核酶能够基于1条RNA模版合成第三条RNA。所以RNA能够基于1条RNA模版合成第三条RNA，也就是说，RNA能够复制RNA，使遗传信息得到传递，尽管所合成的第三条RNA的长度仅为14个核苷酸（Science,2001,292:1319）。

上述研究结果，都极大地丰富了RNA的化学内容，为RNA World学说提供了强有力的证据，表明早期生命活动可能主要是通过RNA的催化实现的。“RNA World”是生命出现早期的一个非常重要的时期，这一时期或许根本没有蛋白质和DNA的出现。

RNA World的另一个解释

前面曾提到病毒，这里就从病毒说起。病毒是非细胞形态的生命体，具有一个核酸分子(DNA或RNA) 与蛋白质外壳构成的核—衣壳结构。关于它的进化地位目前虽有争论。但引人注意的是以RNA为遗传物质的病毒，尤其是类病毒（仅由一个有感染性的RNA分子构成）的存在，是否也证明了RNA分子功能上的特殊性? 病毒是如何起源的？它与其它物种的起源有什么关系？如果单纯讨论病毒自身的进化,我们是否可以这样认为:先有类病毒,再演化为RNA 病毒,最终衍生为DNA 病毒？长期以来，这个问题一直困扰着进化生物学家。

长期以来有这样一种假说，该假说认为，病毒起源于细胞，病毒的基因来源于细胞基因，当细胞基因的小片段从细胞基因组上逃逸后，被蛋白包裹起来，就形成了病毒。当然，基于病毒的寄宿性，科学家有理由这样认为，因为病毒太简单了，离开了细胞他们就无法完成各种生命活动。

然而长期从事DNA复制机制研究的法国生物学家Patrick Forterre不这么认为，它在研究DNA复制中发现，病毒的DNA复制酶和复制机制不同于细菌以及真核生物。如果病毒起源于细胞，那么它和细胞DNA的复制应该是类似的。

与之相反，Forterre认为病毒处在物种进化的中心位置，并且其他物种的DNA都来自于病毒。他觉得RNA应该是最早的遗传信息的载体，在这期间形成了以RNA为基因组的类单细胞生物（被认为是除原核生物，真核生物，古核生物之外的第四种尚未发现的新物种）。由于RNA的不稳定，这些细胞的RNA极易形成小片段，这些小片段被蛋白质包裹起来，就形成了最初的病毒。这些病毒去侵染细胞，遭到细胞的抵抗，细胞产生出降解RNA的蛋白，来分解外来的RNA。这就是现在细胞降解外源RNA（RNAi）机制的起源。病毒也在进化，他们不断的修饰自己的基因组，使之由单链变成双链由RNA变成DNA，所以就更加稳定，抵御住了宿主的降解。然后这些病毒就在宿主内生活下去，由于DNA比RNA有更好的稳定性，所以就取代了宿主RNA，成为胞内唯一的遗传物质。所以，细胞DNA来源于病毒DNA，细胞核源于病毒。

这一假说遭到很多人的质疑，他们认为在DNA出现之前，不可能存在如此复杂的生命系统，所以Patrick Forterre假说的前体就不成立。不过Patrick Forterre说：这些人的说法和达尔文的进化论相悖，因为从RNA到DNA才体现出进化。

确实，从进化的角度似乎应该是先有RNA，后才出现DNA。除了上面的“蛋鸡悖论”和“RNA World”假说可以作为佐证之外，从纯化学角度考虑也是如此：1）RNA分子比较简单，只有一条链，DNA分子却很复杂，有两条链，按照进化规律，简单的分子总是最先出现；2）RNA分子中核糖的C2位上有羟基，较之DNA分子上的脱氧核糖，前者的化学性质很活泼，从而使得RNA链不稳定，按照从不稳定向更稳定的进化方向，也是RNA先出现才对。

事实上，Forterre的假说还是有一定合理性，今天的RNA干扰技术无疑就是对该假说的绝佳证明。但让人存在一些疑问：1）以RNA为基因组的类细胞系统存不存在？2）该假说为RNA向DNA的变迁提供了外来动力（抵抗宿主的降解），其内在机制又是什么？也就是说为什么单链的RNA变成了双链的DNA？3）RNA是如何实现向DNA的转变的呢？

对于第一个疑问的答案我们不得而知。对于第二点，一方面我们可以认为是前面提到的DNA分子的相对稳定性让大自然选择了它而摈弃了RNA，另一方面我们可以用加州Scripps研究所的Beier等人的实验结果来解释，他们在合成实验的基础上发现，RNA之所以在现在的生物体内以部分双链的形式存在，自然界之所以选择了RNA的双螺旋结构，是因为其兼具高的键合强度和好的柔韧性，这样可以更好的履行生命的职责（Science,1999,83:699）。而一旦RNA分子中的核糖被更稳定的脱氧核糖所取代，其自然会朝着双链DNA的方向进化，这是由化学内在机制决定的。

至于以RNA为遗传物质的早期生命如何将携带遗传信息的能力传给目前的DNA及将催化等功能移转给蛋白质等问题也一直缺乏有说服力的证据。特别是在功能方面，由于这取决于三维空间的排列方式，功能并无法如遗传信息般，可经由配对（base-pairing）方式有效实现DNA→RNA尤其是RNA→DNA（部分病毒内）那样的线性方式传递，造成生物分子间的功能传递机制始终不明。2006年，美国Scripps研究院的Gerald F. Joyce等人首先在R3C RNA（由57个核酸所组成的核酶）的基础上先合成相对应的DNA序列，当然这一合成的DNA序列并不具任何催化活性。然后通过体外活体进化技术（a process of accelerated in vitro evolution），研究人员成功地在试管中发现了一段具有和原始的核酶活性相当的DNA序列，这证明了以核酸为基础的遗传信息系统之间除了遗传信息可通过线性的方式传递，在一定次数的突变基础上，功能也可以同样的方式在两系统之间进行（Chemistry & Biology,2006,13:329）。第三个疑问也被解决了。

关于Gerald F. Joyce，这里再多说几句。他1978年毕业于美国芝加哥大学，1984年在UCSD获得博士学位，1985-1988年在Salk研究院做博后，1989起任Scripps研究院分子生物学系教授，研究领域包括RNA生物化学及通过体外进化技术开发新型RNA和DNA聚合酶。他对早期生命化学比较感兴趣，认为核酸是基因分子，其可以在试管中被扩大和突变。利用核酸作为催化剂和基因分子的双重性质，他的实验室设计发明了体外RNA分子直接进化技术，在试管中进化核酸聚合酶的速度最高可达到每天一百代，大大快于自然界速度。他们利用这种体外进化系统探索RNA的催化潜力，重点研究那些对自身有催化复制能力的RNA聚合酶。利用这种人工进化系统及选择和突变理论，Jocye揭示了新型RNA聚合酶可能在早期生命形成过程中扮演重要角色，向我们展示了从无生命的化学物质如何进化为生命体的过程。正是由于在该领域的杰出贡献，他于2005年获国际生命起源协会最高奖Urey奖。

Science上几篇用于RNA World及生命起源解释的研究论文

核糖体是将所有的生命中的遗传信息翻译成蛋白质的分子工厂，首次得到的原子分辨率的一个大的核糖体子单位(ribosomal subunit)的结构图展示了一些出人意料的细节，增强了对地球上生命起源的“RNA世界”模型的支持。

Yale大学长期从事核糖体研究的科学家Peter B. Moore和Thomas A. Steitz以及他们的同事们报告了来自嗜盐细菌Haloarcula marismortui上的一个大的核糖体亚单位的分辨率为2.4埃的完整的原子结构。这一亚单位包括两个核糖体RNA(rRNA)分子和31个蛋白质。这些研究人员发现rRNA域(domain)象核糖体中的3维拼图玩具的组成部分那样互琐，从而构成一个单一的实体。伴随的球状蛋白质在核糖体外部围绕着rRNA，有些蛋白质的奇形怪状的延伸进入到核糖体的实体中。但核糖体上的活性部位(active sites)—那些催化蛋白肽链形成的地方—只包括rRNA。核糖体蛋白质本身似乎不参与将遗传信息变成蛋白质的反应，它们的作用也许类似于粘土或砂浆，将关键的rRNA“砖”粘在一起。

这篇长达16页的工作以article的形式发表在Science上（2000,289:905-920）。另外，在作为姊妹篇同时发表的第二篇文章中（Science,289:920-930），他们指出，上述结构意味着核糖体实际上是一种核酶，既一个可以催化自身化学反应的RNA分子。这个大的核糖体子单位包括了一个从它和一个小的核糖体子单位的接触点到它后面的隧道(tunnel)，这个隧道是核糖体工厂“装配线”的主要出口，在更多的氨基酸被加上去后，它将多肽链不断地送出。在隧道的入口处一个深的裂缝的底部是肽链形成的活性部位，研究人员在这里仔细观察了这个全RNA域的催化性能。

这些核糖体上的部位是从哪里、怎样获得催化能力的？在同一期上Science上还刊载了同在Yale大学分子生物物理与生物化学系工作的Gregory W. Muth的一篇文章（Science,289:947），根据嗜盐细菌的研究者Gregory W. Muth及其同事对大肠杆菌(E. Coli)核糖体的活性部位的相应工作，rRNA上一个似乎所有活着的物种都保留下来的位置上的单一核苷酸碱基，具有正合适的酸碱性质从而能做肽键形成的质子的供体和受体。这些核糖体中RNA的独立和主角的作用可能进一步支持了地球上的生命起源于RNA的观点，因为RNA是一个即能存储遗传信息又能催化反应来繁殖其它分子的分子。

针对上述3项结果，最早发现ribozyme的Thomas R. Cech发表了他的perspective，讨论了这些发现以及RNA世界的可能性（Science,289:879）。
说了这么多，也该回到开篇提到的有关“核糖开关”的文章了。一些细菌能够四处“游动”，变形成新的形态，有时甚至变为剧毒性的，而所有这一切并不需要DNA的参与。鉴于RNA功能多样性的诸多发现，人们很自然会想到是它在作祟。那么，RNA是如何调节基因的呢？ Ronald Breaker（又是Yale大学的，不过隶属Howard Hughes医学研究所）和同事发现，仅有两个核苷组成的名为cyclic di-GMP的RNA分子能够激活一个更大的RNA结构——核糖开关（riboswitch）。核糖开关能够调控大量的生物活性，它们位于信使RNA的单链上并传输DNA的遗传指令，能够独立决定该激活细胞里的哪些基因，而这曾被认为是蛋白质独有的能力。Breaker实验室已经用化学方法制造出了核糖开关。而自2002年以来，已经发现了大约20种天然的核糖开关，其中大部分都藏在DNA的非基因编码区。此次研究有助解释与生命起源有关的问题。也就是说，数十亿年前，包含RNA的单链核苷可能是生命的最初形式，执行了目前由蛋白质完成的一些复杂的细胞功能。Breaker认为，核糖开关在细菌中高度保存，表明了它们的重要性和古老血统（Science,2008,321:411）。

再说RNA World假说

在生命起源中，RNA先发生的学说能够被科学界更多的学者所接受，得益于上述关于RNA功能多样性的发现。但是要想真正地证明RNA是最早发生的遗传物质，还存在很多的问题，最大的问题是，要想在模拟原始的条件下合成RNA非常困难。Joyce也认为这是“RNA World”假说中最薄弱的环节（Science,1989,246:1248）

前生物合成实验表明，在原始地球上，当诸如水蒸气、CO2和N2等气体分子遇上闪电或太阳紫外线照射时，可以生成大量氢氰酸和甲醛等，它们进一步反应则得到碱基。但是，进化没有明显的理由从大量同分异构体和结构类似的产物中选择这些碱基、还有核糖，而且还能形成指定的结合方式和完美的序列结构。

这甚至让人怀疑是一只“上帝之手”在秘密操控着这一切。1974年的诺贝尔生理医学奖获得者Christian de Duve即认为“RNA World”太复杂很不可思议。在其1991年所著的Blueprint for a Cell一书中，de Duve提出了一个更古老的思想：生命起源于某种原始的新陈代谢。他认为早期地球上随意发生的化学反应可能已经产生出大量的多肽，它的周围存在许多其它有机分子；许多这样的化合物具有天然的催化性，它们一旦形成，能选择性地控制原始化学反应；于是某些物质的浓度会优先增加，然后依次开始催化更进一步的反应；众多的使催化剂和反应产物相互联系的网络将减少副反应，从而提供一种非遗传的自然选择模式，而这些被选出的催化剂正式今天生物体内一些酶的原始祖先。de Duve的这一系统假说实际上跟我前面博文中提到的不对称自催化以及Wachtershauser的化学自养学说是一致的，后两者甚至可以说是给de Duve的“细胞蓝图”假说提供了实验证据。然而，de Duve自己也承认，在实验室中关键步骤一个也没被证明。

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