JCPT：阐明抗逆转录病毒疗法对HIV感染者的长期免疫反应

JCPT：阐明抗逆转录病毒疗法对HIV感染者的长期免疫反应

2016年10月07日讯 日前，一项刊登在国际杂志the Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics上的研究报告中，来自巴西贝洛塔斯联邦大学（Universidade Federal de Pelotas）的研究人员通过研究发现，许多HIV感染患者都会对抗逆转录病毒疗法（ART疗法）产生快速且成功的免疫和病毒学反应。

文章中，研究者Marysabel P.T. Silveira及其同事进行了一项大型的纵向观察性研究，其中包括对来自HIV/AIDS诊所的成年门诊病人进行研究，在对患者进行招募后研究人员对332名患者进行了至少12个月的随访跟踪调查研究。

研究者发现，43%的患者在开始进行ART疗法前都有稳定的免疫状态的迹象，即从中位数CD4细胞计数为179个细胞/立方毫米能够增加到379.5个细胞/立方毫米，而这种增加发生在部分患者中，即76%至83%的CD4细胞计数在200个细胞/立方毫米以上的患者机体中；同时研究者还发现，检测不到病毒载量（UVL）的患者的比例也从51.7%增加到了73%。

随后研究人员对检测不到病毒载量之前且CD4细胞计数在200个细胞/立方毫米以上的女性患者进行研究，研究者对比了三种药物疗法同四种甚至更多种和免疫成功疗法治疗患者的效果，并且进行追踪研究，同时还将三种药物疗法同在病毒学上治疗成功的四种甚至多种疗法在治疗患者的效果上进行了对比。

最后研究者在文章中写道，相关的研究结果都支持了目前我们正在进行的程序来增加对个体的早期HIV筛查，早期的联系以及ART疗法的进行，同时还增加了对患者机体病毒抑制的机会。当然后期研究者还需要更为深入的研究来继续探索抗逆转录病毒疗法对HIV患者的治疗效果以及作用机制。

基因疗法也许会给HIV病毒感染者带来希望

伤情最是晚凉天，憔悴斯人不堪怜。大家好，这里是有点忧郁的深空小编。小编整理了半天，给大家带来了这篇文章。下面一起让我们去吃瓜围观吧。
上个世纪90年代中期，科学家们做出了一个引人好奇并且具有重要意义的发现：一位名叫史蒂夫·克罗恩的画家，似乎对HIV病毒是免疫的。
在揭示这个发现的前几年里，克罗恩的男朋友以及他身边的许多朋友都因感染艾滋病而相继离世。然而，尽管克罗恩与其它HIV病毒携带者都保持着活跃的性关系，他似乎却从来没有感染上HIV病毒。
而根据研究人员的发现，这背后的原因，在于克罗恩的基因中有一个叫做CCR5的突变基因，它可以有效地防止HIV病毒侵入体内的免疫细胞中。
在随后的几十年中，研究HIV病毒的科研人员，就展开了对这个德尔塔32突变基因的特别研究。这个突变基因，也是中国科学家贺建奎尝试着去复制的基因。去年，他通过CRISPR基因编辑技术来编辑人体胚胎的案例，也震惊了整个科学界。随后出世的一对双胞胎女孩，也是全球首例通过基因编辑而出世的婴儿。
如今，有一些研究团队正尝试着重建针对HIV病毒感染者的稀有保护性突变基因，旨在尽早地成功治愈这种病毒。
其中，有一个来自美国马里兰州的生物科技公司美国基因技术，计划在今年底之前开启一项临床试验。一部分科学家认为，借助DNA或者RNA等基因材料的治疗方案，是目前能够治愈HIV病毒的最有效的一次性长期解决方案。在全球，有超过3200万人都因感染HIV病毒而去世。然而，这些所谓的基因编辑技术，却面临着重重挑战。
截至目前，世界上只有两例成功治愈HIV病毒的案例。其中一位是被称作“柏林病人”的蒂莫西·雷·布朗，而另一位则是最近才知晓的来自伦敦的匿名病人。
两例案例中，患者都通过接受骨髓移植来治疗了血癌，其骨髓捐赠者也都携带了CCR5突变基因。在骨髓移植过程中，会把捐赠者的健康造血干细胞替换接受者的不健康造血干细胞，从而可以继续分化并构成一系列免疫细胞。
总之，通过骨髓移植，可以“重置”两名患者的整个免疫系统，并在这个过程中治愈HIV病毒。
然而，不太现实的是，不是所有HIV病毒感染者都能够接受骨髓移植。
首先，要找到匹配的骨髓捐赠者都不简单，更不要说骨髓捐赠者体内基因还自带CCR5突变基因了。
据了解，在具有欧洲血统的人群当中，只有约1%的人群才带有两个突变基因。而要对HIV病毒产生抵抗力，一个人必须通过遗传获得两个突变基因。
此外，骨髓移植也带有一定的风险性，毕竟可能产生捐赠者细胞损害接受者细胞的情况。
然而，基因编辑疗法却可以避开这一系列问题。
美国基因技术公司的科学家通过编辑无害病毒，从而让其携带一种可以“抵抗”CCR5突变基因的RNA分子。这种实验疗法，需要用到感染HIV病毒患者的400毫升血液。
通过某种技术，可以将血液中可以抵抗感染的免疫细胞T细胞分离出来。随后，科学家会在实验室中培养并增殖更多T细胞，并用它们来治疗经过编辑的病毒。大概两周过后，再将这些经过编辑的细胞注入患者体中。而这个过程，也就是治疗HIV病毒的一次性治疗方案。
“我们认为，通过这种方式，可以让患者体内的免疫系统恢复到正常情况。”美国基因技术公司CEO杰夫·高尔文说。
该公司的科学家们在其实验室中通过从13名HIV病毒感染者的血液中提取T细胞的方法，测试并验证了该治疗方案。
据高尔文所称，在对该治疗方案验证后，这些被治愈的细胞就没有再受到HIV病毒的感染了。自那以后，该公司就与美国国家卫生研究院组织下的国家感染性疾病研究所达成了合作伙伴关系。该机构也在针对人体细胞测试前述基因疗法。
高尔文称，他希望今年年底前能够招募到15至18名患者并参与他的临床试验。美国马里兰大学巴尔的摩分校将是其临床试验基地之一。
针对其招募标准而言，首先患者体内必须有足够的可用于治疗的T细胞。而这个标准，就已经存在一定的问题，因为如果患者的HIV病毒没有治愈的话，其体内T细胞数量是极少的。然而，如果借助于可以防治HIV病毒的抗逆转录病毒药物的话，那还是有机会恢复部分这些免疫细胞的。
此外，虽然借助于抗逆转录病毒药物的治疗方法也有效，但它通常都会产生一系列严重的副作用，比如厌食、疲劳、呕吐甚至情绪变幻莫测等。
据高尔文称，也正是基于这个原因，他的公司才对基因疗法如此感兴趣。“我们也急需为这些HIV病毒感染者带来希望，让他们再次感受到生命的意义。”高尔文说。
汉斯-彼特·基姆博士是美国西雅图哈钦森弗莱德癌症研究中心的干细胞与基因治疗项目的负责人，他也是众多有兴趣研究通过基因疗法来治愈HIV病毒的科学家之一。
基姆博士的团队，通过CRISPR基因编辑工具将CCR5突变基因用在了猴子身上。最开始，他们从感染类似于HIV病毒的猕猴身上提取了骨髓干细胞，然后用CRISPR编辑了CCR5基因，最后再将该细胞移植回猕猴的体内。
经过编辑的基因会不断增殖，并且还会开始分化出健康的能够抵抗病毒的新细胞。整个过程与骨髓移植相似，只不过干细胞取自于同种动物，而不是捐赠人，从而减少了不匹配的风险。
但是，随着时间的推移，猕猴体内受过编辑的细胞数量会不断减少，因此猕猴也不会完全痊愈。基姆博士的团队也正在着力研究并提升这项技术。“我们目前还无法确认的是，单单靠CCR5基因编辑方法，是否足以治愈该病毒。”基姆说。
来自美国加利福尼亚州的生物制药公司Sangamo Therapeutics也尝试过CCR5基因编辑方法。
10多年前，该公司就开启了一项临床实验，旨在从HIV病毒感染者身上提取并编辑T细胞，而当时还采用的是一种较老的叫做锌指核酸酶的基因编辑工具。只不过，该公司的做法喜忧参半。
根据其2014年的一篇研究报告，有4名患者的血液中的HIV病毒载量都出现了下降。其中，有1名患者身上甚至无法再检测到HIV病毒。而结果发现，据称这名患者的CCR5基因中已经存在一个突变基因。然而，接受过该公司临床实验的100名患者中，大多数人仍然需要每日服药，从而去抵抗HIV病毒。
然而，讽刺的是，抗逆转录病毒药物治疗HIV的成功，只能意味着，要想获得美国食品和药物管理局的批准，任何通过基因技术治疗HIV病毒的疗法，都会面临较高的标准。
“感染HIV病毒的患者，如果每天坚持服用一两片药，那大体上来说，这个病情是完成可以缓解的。”哈佛大学医学院教学附属布列根和妇女医院的传染病医生保罗·萨克斯博士说。“因此，任何基于此疗法基础上的改善，都必须得到充分的安全保障。”
根据《自然医学》最新的一篇研究报告，如果患者体内携带双重CCR5突变基因的话，那他很可能寿命较短。
研究人员查阅了大约40万人的死亡记录后发现，这类患者在76岁之前去世的可能性比携带单个CCR5突变基因的人高21%。
而据萨克斯博士解释称，之所以有这个研究发现，其中一个可能的原因是，携带这些突变基因的人更容易受流感等病毒感染，而老年人如果感染上这些病毒，则很容易致命。
因此，萨克斯博士也提醒称，对于感染HIV病毒的患者来说，如果在CCR5突变基因的治疗方面处理不当的话，也可能会导致意想不到的结果。“它是否会造成有害健康的后果呢？这个答案还无人能知。”
即便如此，如果某种基因疗法能够真正地做到治愈HIV病毒并且能够获得FDA的批准的话，另一个让萨克斯博士比较担忧的问题就是，对于全球范围内感染HIV病毒的约3700万名患者而言，其背后高昂的治疗费用又该如何解决呢？
许多基因疗法的治疗费用都使人瞠目，费用甚至高达37.3万美元至210万美元。
而针对目前这些挑战，萨克斯博士及有关人士却都认为，对于治疗HIV病毒的长期疗法而言，基因疗法可能是目前最好的发展方向。他说，“基因疗法可能是目前发展潜力最好的一种治疗方案。”
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艾滋病的治疗

目前在全世界范围内仍缺乏根治HIV感染的有效药物。现阶段的治疗目标是：最大限度和持久的降低病毒载量；获得免疫功能重建和维持免疫功能；提高生活质量；降低HIV相关的发病率和死亡率。本病的治疗强调综合治疗，包括：一般治疗、抗病毒治疗、恢复或改善免疫功能的治疗及机会性感染和恶性肿瘤的治疗。
1.一般治疗
对HIV感染者或获得性免疫缺陷综合征患者均无须隔离治疗。对无症状HIV感染者，仍可保持正常的工作和生活。应根据具体病情进行抗病毒治疗，并密切监测病情的变化。对艾滋病前期或已发展为艾滋病的患者，应根据病情注意休息，给予高热量、多维生素饮食。不能进食者，应静脉输液补充营养。加强支持疗法，包括输血及营养支持疗法，维持水及电解质平衡。
2.抗病毒治疗
抗病毒治疗是艾滋病治疗的关键。随着采用高效抗逆转录病毒联合疗法的应用，大大提高了抗HIV的疗效，显著改善了患者的生活质量和预后。

艾滋病的治疗方法有哪些？

目前治疗HIV/AIDS的方法和手段有以下几种
一，抗感染治疗
针对各种机会性感染和合并感染用药，包括抗病毒类感染药物、抗细菌感染用药、抗真菌类药物、抗原虫类抗生素。由于机会性感染时AIDS患者死亡的主要原因，因此抗感染治疗是治疗晚期AIDS患者的主要手段，其中抗结核治疗和抗真菌治疗是最常见的治疗手段。只有在控制了机会性感染后，才能进行“鸡尾酒疗法”。
二，HAART疗法
联合应用作用于逆转录病毒复制的不同环节的药物达到对HIV-1复制的抑制，是针对HIV/AIDS的病因治疗，是目前为止被认为最有效的控制HIV-1复制的治疗方法，也就是俗称的“鸡尾酒疗法”。药物包括：1.核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）；2.非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs)；3.蛋白酶抑制剂（Pis）4.融合酶抑制剂（Fusion）；
目前我国获准上市的抗病毒药物有：齐多夫定（ZDV活AZT）、去羟肌苷（ddi）、司他夫定（d4T）、拉米夫定（3TC）、双汏芝（AZT+3TC)、奈韦拉平（NVP）、依非韦伦（施多宁EFV)、茚地那韦（IDV)。所有治疗方案均包含三种抗病毒药物，其中包括两种核苷类逆转录酶抑制剂类药物和一种非核苷类逆转录酶抑制剂类药物或一种蛋白酶抑制剂。
高效抗逆转录病毒治疗也就是“鸡尾酒疗法“的目标：1.病毒学目标：最大限度地减少病毒载量，讲其维持在不可检测水平的时间越长越好；2.免疫学目标：维持免疫功能获得免疫功能重建和/或部分免疫重建；3.终极目标；延长生命并提高生活质量。
三，免疫调节治疗
免疫调节治疗药物白细胞介素-2和丙种蛋白等都具有增强免疫功能，丙种球蛋白可增强AIDS患者的非特异性免疫力，白细胞介素-2可增强AIDS患者的淋巴细胞计数，改善AIDS患者的免疫功能。但只有在接受HAART治疗、降低HIV-1病毒载量的基础上，才能应用免疫调节治疗，否则，仅仅提高AIDS患者的淋巴细胞计数，则是增加HIV-1攻击靶细胞的机会，增强AIDS患者体内的病毒载量，加速AIDS病情的发展。
目前我国国内开始抗逆转录病毒治疗（进行鸡尾酒疗法治疗）的指征和时机
急性感染期：无论CD4细胞计数多少
————考虑治疗
无症状感染期：CD4>350，无论血浆病毒载量——定期复查
CD4在200~350之间——————定期复查，
出现以下情况之一进行
治疗：1.CD4细胞计数1年内下降大于30%；2.血浆病毒载
量>100,000/mL；患者迫切要求治疗，且保证有良好的依从
性
艾滋病期：无论CD4细胞计数多少————进行治疗
如果无法检测CD4淋巴细胞数并且出现临床症状的时候，淋巴细胞总数≤1,200时可以开始抗病毒药物治疗。在开始抗病毒药物治疗前，如果病人存在严重的机会性感染，应控制感染后，再开始治疗。
四，中医药治疗艾滋病
中医认为，AIDS的发生，其外因是感染温邪yin毒，损伤机体；内因是正气受损，气血亏虚。内外因互为因果。日久严重损害全身脏腑功能，造成恶性循环。治疗原则：在疾病的早期属正虚邪实者，应以扶正与祛邪并用。体质尚好者以祛邪为主，扶正为辅；体质差者以扶正为主，祛邪为辅。在中期则以扶正为主，单纯祛邪者少用。自上世纪90年代起，一些中国医生从临床实际出发，通过自己的诊治实践，应用中医辨证论治的理论对HIV/AIDS进行了治疗，比如中研1号、中研2号、中研3号、艾通冲剂、康宝、生命泉、乾坤宁、安太滋、中国1号以及红宝等，都是从中医辨证论治方面来治疗HIV/AIDS患者的，并且取得了一定的临床疗效，有的正在国内或者国外进行深入的临床或实验研究。
中医药治疗HIV/AIDS的各种并发症，如腹泻、皮肤瘙痒、发热、皮肤溃疡等有较明显的效果。中医药在退热，减轻乏力、咳嗽、腹泻等症状以及增加体重方面均有一定效果。
通过中医药的综合调理，可以增强患者免疫力，改善症状，提高生存质量。
中医药治病强调以人为本，整体调节，辨证论治。中药治疗HIV/AIDS有以下特点：起效慢，服药时间长；毒副作用小；适合国情；增强或稳定免疫功能，改善症状体征，提高生存质量；
目前，国家中医药管理局已经批准生产的治疗HIV/AIDS的中药新药——唐草片，希望能给HIV/AIDS患者带来福音

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