关于肿瘤代谢机制的最新研究成果(RNA甲基化专题 | 癌症研究篇)

关于肿瘤代谢机制的最新研究成果

2016年10月02日讯 科学家们在转移性的肿瘤中也发现糖代谢异活跃、脂肪酸过度累积等和正常细胞不同的代谢反应，当然也有研究证实靶向肿瘤细胞代谢是抗肿瘤转移的一个积极有效的方向，而且部分成果已应用于临床治疗。本文中，小编整理了近年来肿瘤代谢相关的研究进展，与各位一起学习。

新的代谢模式驱动脑肿瘤

近日，莫菲特癌症中心研究人员发现了神经胶质瘤一种新的代谢模式，有助于开展肿瘤的个性化治疗。

相关研究论文刊登在美国癌症研究协会10月发行的Cancer Research杂志上。据研究人员表示，基本代谢的改变可能会推动胶质瘤中最侵略性的肿瘤类型胶质母细胞瘤的生长。

该研究这是第一次描述了胶质母细胞瘤全部代谢组学信息。利用代谢组学定量评估了一个生物系统内的代谢产物，使研究人员能够找出一些关键代谢途径促使这些肿瘤生长。研究结果使得我们更进一步了解胶质母细胞瘤的基础生物学，这对改善神经胶质瘤预后似乎有意义。

重大发现！发现促进癌症存活的新代谢开关

在一项新的研究中，来自美国德州大学西南医学中心儿童医学中心研究所（CRI）的研究人员鉴定出一种新的代谢途径，这种途径在对正常细胞是致命性的条件下协助癌细胞生长繁殖。相关研究结果于2016年4月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Reductive carboxylation supports redox homeostasis during anchorage-independent growth”。

论文通信作者、德州大学西南医学中心儿科遗传学与代谢部门主任Ralph DeBerardinis博士说，“人们长期认为如果我们能够靶向肿瘤特异性的代谢途径，那么就有可能开发出一种有效地治疗癌症的方法。这项研究发现两种非常不同的代谢过程以细胞适应与癌症恶化相关性应激（stress associated with cancer progression）所特别需要的方式相关联起来。”

线粒体缺陷肿瘤细胞的代谢机制

近日，德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所获得了一个突破性的研究发现，由Ralph DeBerardinis 医学博士领导一个研究小组揭示了使某些癌肿瘤发展壮大的非典型代谢途径的“密码”，为战胜这种癌症提供了一个可能的“路线图”。

相关研究成果发表于Cell Reports杂志上，DeBerardinis博士等人阐述了引起一系列能量生成化学反应（被称为三羧酸循环）反向运作的触发机制的关键作用。

有了这个发现，研究人员了解到有一些特定酶，协同工作以反向逆转能量生成化学反应，DeBerardinis博士说：该机制的识别可以提供药物靶标，将攻击依赖反向逆转能量生成通路来支持增长的肿瘤。这种类型的肿瘤往往在大脑、肺和肾脏中发现，往往是难以治疗的，因为癌细胞使用非典型途径，似乎能抵抗现有的治疗方法如化疗。

myc失调促进代谢重编程和肿瘤发生还需一因子

近日，著名国际生物学期刊cancer cell在线刊登了美国科学家的一项最新研究成果，他们发现癌基因myc对肿瘤代谢的重编程还需要myc超家族成员mondoA的共同作用。这项研究为抑制肿瘤发生提供了一条新的策略。

研究人员指出，当Myc发生功能失调，其能够在转录水平对细胞代谢进行重编程，促进肿瘤形成。Patrick A. Carroll等人发现癌基因myc还需要myc超家族成员，营养感应转录因子mondoA的作用共同促进肿瘤发生。通过对mondoA或与其发生二聚化的mix进行敲低，能够阻断myc诱导的多条代谢途径重编程，导致细胞凋亡发生。再对myc和mondoA共调控的基因进行鉴定和敲低，研究人员发现脂质合成对维持myc驱动的肿瘤存活具有非常重要的作用。通过对临床肿瘤病人研究进一步发现 myc和mondoA共调控基因的过表达与许多癌症病人的不良状况都具有相关性。

RNA甲基化专题 | 癌症研究篇

m6A RNA甲基化是最常见、最丰富的真核生物mRNA转录后修饰。研究表明，m6A 在不同组织，细胞系中是一个复杂的调控网路，m6A RNA 甲基化参与 RNA 的代谢过程，并与肿瘤的发生和发展密切相关。本期着重解读两篇癌症中的 m6A 研究，看一下 m6A RNA 甲基化如何玩转高分期刊。

2020年10月，南京医科大学汪秀星课题组和美国 UCSD Jeremy Rich 等课题组在Cancer Discovery上发表题为“The RNA m6A reader YTHDF2? maintains oncogene expression and is a targetable dependency in glioblastoma stem cells”的研究论文。该研究为靶向治疗胶质母细胞瘤提供了新的治疗机会。

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）代表了最常见的原发性，内在性脑肿瘤，患者的平均生存期限制在一年以上。鉴于胶质母细胞瘤干细胞（GSC）在治疗抗性，血管生成，免疫逃逸和侵袭中的作用，临床和临床前观察表明，靶向GSC可以改善肿瘤预后神经肿瘤学上的精准医学研究。

研究方法

研究结果

1. 在 GSC 中上调的致癌转录本以 RNA m6A 修饰为标志

作者利用 MeRIP-seq 对 GSC 和神经干细胞（NSC）进行 m6A 标记的检测，结果发现，与非肿瘤对应物相比，GSCs 的m6A 分布发生了改变。通过38个 GSCs 和5个 NSCs 的队列中的 RNA-seq 数据进行 GSEA 分析，具有 m6A 峰的基因在GSC 高度富集，而且在 GSC 中获得的具有 m6A 峰的基因均被上调。相反，相对于 NSC、GSC 中丢失 m6A 峰的基因通常在 GSC 中被下调。而且，在 GSC 中，与癌症干细胞相关的重要基因上获得了 m6A 峰，包括表达增加的 OLIG2? 和 MYC 。

2.? YTHDF2? 在 GSC 中表达上调，对 GSC 的维持至关重要

作者为研究 m6A YTHDF? 在胶质母细胞瘤中的功能作用，利用 CRIPR 技术检测了 YTHDF2 ，相对于对照 sgRNA，敲除 YTHDF2? 会降低细胞活力及减少 GSCs 中细胞球形成。为研究了 YTHDF2? 耗竭是否会诱导 GSC 分化，正交实验发现，shRNA 介导的 YTHDF2? 敲低会降低 GSC 的活性，过表达的 YTHDF2? 可以挽救 GSC 的活性。结果表明， YTHDF2? 是胶质母细胞瘤维持的一个特异性和有效的调节因子。

3.? YTHDF2? 通过 m6A RNA 修饰支持 GSCs 中的基因表达

作者利用 RNA-seq 检测 YTHDF2? 的下游靶点，敲除 YTHDF2? 可引起 GSCs 中广泛基因表达的改变， MYC? 靶点显著富集，而且，GSCs 中获得 m6A 峰的基因更频繁地下调。通过 qPCR 也验证了 YTHDF2? 敲除对 MYC、VEGFA? mRNA 水平降低的作用。为了预测 YTHDF2? 在 GSCs 中的作用，作者结合 TCGA 胶质母细胞瘤基因表达数据，发现 YTHDF2? 相关基因 MYC? 和 E2F? 靶点以及 G2M? 调节因子和氧化磷酸化介质高度富集。这些数据表明 YTHDF2? 作为与 m6A 差异修饰相关的转录程序的调节因子。

4.? YTHDF2? 通过保持? MYC? 转录稳定发挥 GSC 特异性依赖作用

为了确定 YTHDF2? 介导作用于 GSCs 中 MYC 的特异性，作者比较了在 NSCs 和 GSCs 之间 YTHDF2? 缺失的影响。NSCs 中 YTHDF2? 敲低并不影响 MYC mRNA 水平，但降低了 GSCs 中 MYC mRNA 水平。而且， YTHDF2? 耗竭降低了GSC 的活性，而不影响 NSCs。因此， YTHDF2? 代表了一种 GSC 特异性依赖，通过 MYC? 基因的特异性稳定支持胶质母细胞瘤的生存。

5.? IGFBP3? 是 GSCs 中? YTHDF2-MYC? 轴的下游靶点

因为 IGFBP3? 是 YTHDF2? 耗尽后最高下调基因之一，作者研究了 IGFBP3? 是否调控 YTHDF2-MYC? 轴下游的细胞活力。 IGFBP3? 的缺失降低了 GSC 的活性和细胞球形成。 IGFBP3? 过表达挽救了 GSCs 免于 YTHDF2? 下调介导的细胞死亡。最后，作者利用20个胶质母细胞瘤和20个非肿瘤脑组织中 IGFBP3? 的表达进行验证，观察到 GSC 中 IGFBP3? mRNA 表达升高。结果表明， IGFBP3? 是 GSCs 中 YTHDF2-MYC? 信号轴的关键下游效应子。

6.? YTHDF2-MYC-IGFBP3? 轴促进体内肿瘤生长

为了探讨在体内靶向 YTHDF2? 治疗的潜在益处，作者利用 CRISPR 敲除技术对原位异种移植物的小鼠进行检测。结果表明，与携带对照 sgRNA 的 GSCs 的小鼠相比，敲除 YTHDF2? 延长了肿瘤潜伏期并减少了肿瘤体积。 IGFBP3 过 表达恢复了 YTHDF2? 缺失的 GSCs 体内成瘤能力。

研究结论

通过结合体外和体内的 GSCs 研究，该研究阐明了 m6A 介质在 GSCs 中的功能，并确定 YTHDF2? 是 GSCs 特异性依赖，通过稳定 MYC? 转录物调控 GSCs 中的葡萄糖代谢。这些发现为靶向治疗胶质母细胞瘤提供了新的治疗机会。

2020年4月，上海交通大学医学院附属仁济医院洪洁团队在 Molecular Cancer 上发表了题为“m6A-dependent glycolysis enhances colorectal cancer progression”的研究论文。研究表明，靶向 METTL3? 及其通路为高糖代谢的 CRC 患者提供了另一种合理的治疗靶点。

研究背景

结直肠癌 (CRC) 是全球第四大常见恶性肿瘤和第三大癌症死亡原因，而以乳酸作为糖酵解的最终产物，被认为是治疗癌症的一种有前途的方法。m6A 调控基因的改变在多种人类疾病的发病机制中起着重要的作用，但 m6A 修饰是否在 CRC 的葡萄糖代谢中起作用尚不清楚。

研究方法

研究结果

1.? METTL3 与结直肠癌糖酵解密切相关

为了探讨结直肠癌（CRC）中 m6A 修饰与糖酵解代谢之间的相关性，作者对47例 CRC 患者进行 RT-PCR分析，CRC患者中FDG 摄取与 METTL3? 表达之间存在最显着的相关性。进一步分析发现 CRC 患者中 FDG 摄取与 METTL3? 免疫组化染色存在显著相关性。最后，作者利用 RNA-seq 比较 METTL 3 敲除和野生型(WT) HCT116 CRC 细胞的基因表达谱， METTL3 敲除细胞表现出更高的 METTL3 表达。这些结果表明 METTL3? 可能介导 CRC 患者糖溶解代谢和癌变。

2. METTL3? 在结直肠癌中促进糖酵解代谢

为了弄清 METTL3? 的改变是否直接影响糖酵解代谢，研究发现敲除 METTL3? 可显著降低 HCT116 和 SW480 细胞的胞外酸化速率(ECAR)水平，过表达 METTL3 显著提高了 DLD1 细胞的乳酸生成、葡萄糖吸收和 ECAR? 水平。为了阐明 Mettl3? 诱导的 CRC 糖酵解是否依赖于其甲基转移酶功能，作者通过 Mettl3? 野生型和突变型的研究，发现 Mettl3? 的 MTase 结构域的缺失阻断了 Mettl3? 诱导的糖酵解过程。这些数据表明 Mettl3 通过其甲基转移酶结构域调控结直肠癌糖酵解代谢。

3. 在结直肠癌中， METLC3? 诱导的增殖依赖于糖酵解的激活

METLC3? 的敲除消除了 HCT116 细胞的细胞增殖和集落形成，并且降低了 HCT116 肿瘤的生长和异种移植小鼠模型中的肿瘤重量。在功能分析中， METTL3? 的过表达增加细胞增殖、集落形成、肿瘤的生长和肿瘤的重量。2-DG（糖酵解途径的抑制剂）处理在体外和体内显着阻断了 METTL3? 诱导的细胞增殖和菌落形成，这些结果表明 Mettl3 通过调控结直肠癌糖代谢促进 CRC 进展。

4. METTL3? 在结直肠癌中的潜在靶点

为了鉴定 METTL 3 的潜在靶标，作者选择了 METTL3? 敲除和 WT HCT116 细胞进行 MeRIP-seq和RNA-seq，最常见的motif ' GGAC '在 m6a 峰中显著富集，大部 分 METTL3? 结合位点位于 CDS区，在 5'UTR 和 3'UTR 高度富集，并且 m6A在转录水平上发生了全局低甲基化。联合RNA-seq数据，确定了429个低甲基化的 m6A 基因，其 mRNA 转录被下调，595个低甲基化的 m6A 基因，其 mRNA 转录被上调。基于甲基化水平与 mRNA 表达水平都下降，找到与糖酵解密切相关的靶基因 HK2? 和 SLC2A1(GLUT1) 。

6.? HK2? 和? SLC2A1? 是? METTL3? 在 CRC 中重要的功能靶基因

作者通过 HCT116 WT 和 mettl3? 敲除细胞转染 control、 HK2? 或 SLC2A1? 过表达实验发现， HK2? 或 SLC2A1? 的异位表达部分恢复了敲除 mettl3? 细胞的增殖、集落形成能力和肿瘤生长，而且，也能恢复 HCT116 mettl3? 敲除细胞中乳酸产量的下降。同时，在体外和体内，过表达 SLC2A1? 显著恢复了 HCT116 mettl3? 敲除细胞葡萄糖摄取下降的趋势。因此， HK2? 和 SLC2A1 介导了 CRC 细胞中 METLL3 的调节功能。

研究结论

METTL3? 是 CRC 的一种功能性和临床致癌基因。 METTL3? 通过 m6A- IGF2BP2/3— 依赖机制稳定 CRC 中 HK2? 和 SLC2A1 的表达。靶向 METTL3? 及其通路为高糖代谢的 CRC 患者提供了另一种合理的治疗靶点。

参考文献

[1] Dixit D, Prager B, GimpleShen R, et al. The RNA m6A reader YTHDF2? maintains oncogene expression and is a targetable dependency in glioblastoma stem cells[J]. Cancer Discovery, 2020.

[2] Shen C, Xuan B, Yan T, et al. M6A-dependent glycolysis enhances colorectal cancer progression[J]. Molecular Cancer, 2020, 19(1).

药物代谢的研究分析方法的文献

药物代谢的研究分析方法的文献：

《上海交通大学学报（医学版）》期刊论文《代谢调控蛋白A调控革兰阳性菌代谢与毒力偶联的研究进展》。

摘要：

代谢调控蛋白A(catabolite control protein A,CcpA)是革兰阳性菌重要的多效调节因子，在磷酸烯醇丙酮酸依赖的磷酸转移酶系统辅助下，能与靶基因上的特异性DNA序列——代谢反应元件结合，促进或阻遏靶基因表达，从而调控细菌的生理过程和毒力。

CcpA通过介导微生物碳分解代谢物阻遏效应，控制细菌摄取与利用外界环境中营养物质，保障其高效利用能源。CcpA通过直接或间接调控细菌的代谢过程和毒力基因表达,将细菌的代谢与毒力偶联。该文介绍了CcpA的作用机制及其对细菌多种代谢途径和致病性调控的研究进展。

2.《药学学报》的期刊论文《肿瘤代谢调控与肿瘤免疫治疗以及代谢分析方法研究进展》。

摘要：

为满足自身的快速增殖需求并适应复杂的微环境，肿瘤细胞具有独特的代谢模式和逃避免疫杀伤等优势特征。肿瘤通过重编程多种代谢途径从而促进免疫逃逸的发生，与肿瘤的诊断、治疗和预后密切相关。基于肿瘤代谢改变对肿瘤免疫逃逸的影响及其分子机制，代谢调控为解决肿瘤免疫治疗领域存在的问题提供新思路。

对近年来基于代谢调控的肿瘤免疫逃逸和肿瘤免疫治疗相关研究进展进行综述，并介绍了代谢组学、基于质谱成像的空间分辨代谢组学和代谢流分析等肿瘤代谢研究的前沿分析技术和方法。

Nature子刊论文解读！发现一种新的细胞器参与癌症转移

在一项新的研究中，来自美国普林斯顿大学的研究人员惊奇地发现，他们以为是对癌症如何在体内扩散---癌症转移---的直接调查却发现了液-液相分离的证据：这个生物学研究的新领域研究生物物质的液体团块如何相互融合，类似于在熔岩灯或液态水银中看到的运动。相关研究结果作为封面文章发表在2021年3月的Nature Cell Biology期刊上，论文标题为“TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis”。

论文通讯作者、普林斯顿大学分子生物学教授Yibin Kang说，“我们相信这是首次发现相分离与癌症转移有关。”

他们的研究不仅将相分离与癌症研究联系在一起，而且融合后的液体团块产生了比它们的部分之和更多的东西，自组装成一种以前未知的细胞器（本质上是细胞的一个器官）。

Kang说，发现一种新的细胞器是革命性的。他将其比作在太阳系内发现一颗新的星球。“有些细胞器我们已经认识了100年或更久，然后突然间，我们发现了一种新的细胞器！”

论文第一作者、Kang实验室博士后研究员Mark Esposito说，这将改变人们对细胞是什么和做什么的一些基本看法，“每个人上学，他们都会学到‘线粒体是细胞的能量工厂’，以及其他一些有关细胞器的知识，但是如今，我们对细胞内部的经典定义，对细胞如何自我组装和控制自己的行为的经典定义开始出现转变。我们的研究标志着在这方面迈出了非常具体的一步。”

这项研究源于普林斯顿大学三位教授实验室的研究人员之间的合作。这三位教授是Kang、Ileana Cristea（分子生物学教授，活体组织质谱学的领先专家）；Cliff Brangwynne（普林斯顿大学生物工程计划主任，生物过程中相分离研究的先驱）。

Kang说，“Ileana是一名生物化学者，Cliff 是一名生物物理学者和工程师，而我是一名癌症生物学家和细胞生物学者。普林斯顿大学刚好是一个让人们联系和合作的美妙地方。我们有一个非常小的校园。所有的科研部门都紧挨着。Ileana实验室实际上与我的实验室在Lewis Thomas的同一层楼! 这些非常紧密的关系存在于非常不同的研究领域之间，让我们能够从很多不同的角度引入技术，让我们能够突破性地理解癌症的代谢机制--它的进展、转移和免疫反应--也能想出新的方法来靶向它。”

这项最新的突破性研究，以这种尚未命名的细胞器为特色，为Wnt信号通路的作用增加了新的理解。Wnt通路的发现导致普林斯顿大学分子生物学教授Eric Wieschaus于1995年获得诺贝尔奖。Wnt通路对无数有机体的胚胎发育至关重要，从微小的无脊椎动物昆虫到人类。Wieschaus已发现，癌症可以利用这个通路，从本质上破坏了它的能力，使其以胚胎必须的速度生长，从而使肿瘤生长。

随后的研究揭示，Wnt信号通路在 健康 的骨骼生长以及癌症转移到骨骼的过程中发挥着多重作用。Kang和他的同事们在研究Wnt、一种名为TGF-b的信号分子和一个名为DACT1的相对未知的基因之间的复杂相互作用时，他们发现了这种新的细胞器。

Esposito说，把它想象成风暴前的恐慌购物。事实证明，在暴风雪前购买面包和牛奶，或者在大流行病即将到来时囤积洗手液和卫生纸，这不仅仅是人类的特征。它们也发生在细胞水平上。

下面是它的作用机制：惊慌失措的购物者是DACT1，暴风雪（或大流行病）是TGF-?，面包和洗手液是酪蛋白激酶2（CK2），在暴风雪面前，DACT1尽可能多地抓取它们，而这种新发现的细胞器则把它们囤积起来。通过囤积CK2，购物者阻止了其他人制作三明治和消毒双手，即阻止了Wnt通路的 健康 运行。

通过一系列详细而复杂的实验，这些研究人员拼凑出了整个故事：骨肿瘤最初会诱导Wnt信号，在骨骼中传播（扩散）。然后，骨骼中含量丰富的TGF-b激发了恐慌性购物，抑制了Wnt信号传导。肿瘤随后刺激破骨细胞的生长，擦去旧的骨组织。( 健康 的骨骼是在一个两部分的过程中不断补充的：破骨细胞擦去一层骨，然后破骨细胞用新的材料重建骨骼)。这进一步增加了TGF-b的浓度，促使更多的DACT1囤积和随后的Wnt抑制，这已被证明在进一步转移中很重要。

通过发现DACT1和这种细胞器的作用，Kang和他的团队找到了新的可能的癌症药物靶点。Kang说，“比如，如果我们有办法破坏DACT1复合物，也许肿瘤会扩散，但它永远无法‘长大’成为危及生命的转移瘤。这就是我们的希望。”

Kang和Esposito最近共同创立了KayoThera公司，以他们在Kang实验室的合作为基础，寻求开发治疗晚期或转移性癌症患者的药物。Kang说，“Mark所做的那类基础研究既呈现了突破性的科学发现，也能带来医学上的突破。”

这些研究人员发现，DACT1还发挥着许多他们才开始 探索 的其他作用。Cristea团队的质谱分析揭示了这种神秘细胞器中600多种不同的蛋白。质谱分析可以让科学家们找出在显微镜玻片上成像的几乎任何物质的确切成分。

Esposito说，“这是一个比控制Wnt和TGF-b更动态的信号转导节点。这只是生物学新领域的冰山一角。”

Brangwynne说，相分离和癌症研究之间的桥梁仍处于起步阶段，但它已经显示出巨大的潜力。

他说，“生物分子凝聚物在癌症---它的生物发生，特别是它通过转移进行扩散---中发挥的作用仍然不甚了解。这项研究为癌症信号转导通路和凝聚物生物物理学之间的相互作用提供了新的见解，它将开辟新的治疗途径。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Mark Esposito et al. TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00641-w.

2.Kiran D. Patel et al. Condensing and constraining WNT by TGF-β. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00649-2.

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