直击CSCO肿瘤免疫治疗,聚焦肿瘤免疫治疗未来发展

直击CSCO肿瘤免疫治疗,聚焦肿瘤免疫治疗未来发展

2016年09月25日讯 9月21日-25日，第十九届全国临床肿瘤学大会暨2016年CSCO学术年会在厦门召开，来自全国肿瘤临床及科研领域的学者们共聚一堂，就我国肿瘤治疗的趋势及发展进行了深入探讨和交流。肿瘤免疫治疗作为近年来备受关注的创新治疗方案，再次成为了本届CSCO大会的热点。

作为肿瘤免疫治疗的先行者，百时美施贵宝在本届大会上集中展示了多项肿瘤免疫治疗研究成果，展现了免疫检查点抑制剂在肺癌、肝细胞癌等领域的研究数据。

聚焦高发瘤种，专注中国患者需求

资料显示，过去10年，我国癌症发病率和死亡率均呈明显上升趋势。据不完全统计，2015年中国癌症新发病例和死亡病例分别达到429万例和281万例，其中发病率和死亡率最高的均为肺癌，肝癌列恶性肿瘤死亡率第二位。

立足于中国恶性肿瘤发病现状，百时美施贵宝开展了肿瘤免疫治疗药物的研究，并在本届CSCO大会上分享了PD-1抑制剂Nivolumab在肺癌、肝癌等治疗领域的研究成果：

肺癌：在晚期非小细胞肺癌鳞癌和非鳞癌经治人群中，CheckMate 017/ 057研究2年随访数据证实Nivolumab治疗与多西他赛治疗相比，可以达到持久、长期的OS（总生存期）和PFS（无进展生存期）；OS率分别为鳞癌 23% （Nivolumab） vs 8% （多西他赛）；非鳞癌 29%（Nivolumab） vs 16%（多西他赛）；分别有16%和12%的Nivolumab治疗患者在2年时存活且疾病无进展，而多西他赛治疗患者中仅有≤3%和1%达到这一状态；在安全性方面，Nivolumab的安全性特征均优于多西他赛，所有等级和3-4级治疗相关性AE（不良事件）发生率均较低，且未观察到新的安全性问题。

肝癌：有关Nivolumab在治疗晚期肝细胞癌的安全性和抗肿瘤活性研究，I / II期剂量递增研究的中期分析（CheckMate 040）表明，Nivolumab单药治疗肝细胞癌患者（包括合并HBV或HCV感染的患者）安全性可控，扩展研究中期的初步结果显示，目前观察到的9 个月OS 率为71%。

肿瘤免疫治疗：满足未尽医疗需求临床产品组合

肿瘤治疗的目标是大幅度延长患者生命，并确保患者的生活质量达到可能的最佳程度，随着肿瘤发病形势日益严峻，传统的治疗方法无法完全满足治疗需求。近年来，肿瘤免疫治疗逐渐进入公众视野，目前在某些国家特定的癌症类型中，肿瘤免疫治疗已经成为和手术、放疗、化疗和靶向治疗并重的一种治疗方式，有望不断提升难治癌症的生存预期，并改善癌症患者的生活质量。

肿瘤的免疫治疗是通过激发和增强机体抗肿瘤的免疫应答来协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长，是一种利用患者自身免疫系统对抗肿瘤的治疗方式。肿瘤的免疫治疗分为被动免疫治疗和主动免疫治疗两类。I-O（Immuno-Oncology） 治疗是主动免疫治疗的主要手段之一。目前国际上I-O治疗的主要研究方向是免疫检查点抑制剂，有代表性的包括PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4拮抗剂。

创新驱动，推进肿瘤治疗未来发展

本届CSCO大会上，百时美施贵宝通过现场及虚拟展厅向参会及全国肿瘤专家全方位展示了其在IO领域的研究进展，深入浅出地诠释了I-O治疗的作用机制，并展现了未来强大的产品线。据悉，百时美施贵宝目前正在进行的I-O治疗临床项目着眼于广泛的患者人群，涵盖多种实体瘤、各线治疗和不同的组织病理学，以期获得更久的总生存期和持久应答率等重要指标。

除了已上市的抗CTLA-4和抗PD-1药物外，百时美施贵宝目前在研的免疫系统通路还包括CD-137、KIR等其他通路的研究。这些通路可能会产生联合治疗和单药治疗的新疗法，帮助患者抗击不同类型的肿瘤。百时美施贵宝中国开发部负责人阮卡淳博士表示：“东方和西方国家在一些特定瘤肿上存在不同的治疗需求。秉持以患者为中心的理念，我们将进一步关注中国肿瘤患者群体，加强与各方的紧密合作，更快更高效地将符合中国患者需求的产品带入国内，为中国患者带来新的希望。”

对于肿瘤，免疫治疗究竟有哪些厉害手段？

文/Dailei
2018诺贝尔生理或医学奖，肿瘤免疫治疗又上新台阶！

2018年诺贝尔生理或医学奖得主为美国科学家James P. Allison和日本科学家Tasuku Honjo，获奖原因是for their discovery of cancer therapy by inhibitionn of negative immune regulation（发现免疫检查点抑制癌症疗法）。换句话说，人们发现了如何通过增强机体免疫力来治疗肿瘤。

那么肿瘤的免疫治疗究竟有哪些呢？接下来让我们挑重点来看一看！

简单来说就是 “打疫苗” ，你可以打整个肿瘤细胞，可以打肿瘤细胞的某个分子以及它的DNA。你肯定会有疑问，直接打肿瘤细胞，那这个人不就得肿瘤了吗？这个问题问得很好，科学家们也都想到了这个问题，所以我们打入体内的“疫苗”都经过基因修饰处理的。

通过基因修饰（MHC分子、协同刺激分子、CK/CKR、AM、肿瘤抗原）， 可以使癌细胞的致瘤性下降，免疫原性提高 。也就是说，我们人为削弱癌细胞攻击力，并且给癌细胞打上更加显而易见的标识，让T细胞轻松识别肿瘤细胞。

肿瘤细胞转染B7基因后，肿瘤细胞的的免疫原性增强。没有转染B7基因，肿瘤的大小持续增长直到老鼠死亡；转染B7基因后，CD8+T细胞的活性更强，肿瘤大小缓慢增加并且迅速下降。

其中，最经典的就是HPV疫苗，绝大多数的子宫颈癌都与HPV感染有关。目前最常用的HPV疫苗包括二价、四价和九价疫苗，“价”代表了疫苗可以预防的病毒种类。数字越高，说明可以预防的病毒越多。

目前已经上市的HPV疫苗均为预防性的疫苗，是利用病毒上的一种特别的蛋白外壳来引发免疫力，其本身是蛋白，而不是病毒，没有病毒的功能，故不会造成病毒感染。

简单来说就是“ 肿瘤特异性抗体治疗 ”，我们直接把有用的抗体打进去，2018年的诺贝尔生理或医学奖就与此相关。

肿瘤细胞可是非常的精明，T细胞要来杀我，我绝不会坐以待毙。它通过表达PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，从而导致T细胞被抑制发挥不了功能。日本科学家Tasuku Honjo于1992年发现T细胞抑制受体PD-1，从而获得今年的诺贝尔奖。

科学家就针对PD-1和PD-L1设计抗体，用抗体先把位置占据，阻断PD-1/PD-L1信号途径，让肿瘤细胞无法抑制T细胞活性，从而加强T细胞对肿瘤细胞的杀伤。

2014年以来，PD-1抗体和PD-L1抗体先后获得FDA的上市批准。截止当前，PD-1抗体已经获批在9种适应征中使用，几乎涉及了所有癌症种类。美国科学家James P. Allison则是发现 CTLA-4抗体 可增强免疫并治疗肿瘤，从而获得今年的诺贝尔奖。

此外，治疗肿瘤最火的另一个领域就是 CAR-T 。 CAR-T，简单来说就是携带CAR的T细胞。

基因治疗目前还只是停留在设想阶段，直接修改基因是一件很冒风险的事，你不知道你一刀下去把基因的哪个地方切下来，也不知道会对机体产生什么影响，这个需要等待技术的进一步升级换代才能够实现。但是，我们有研究的大方向：

肿瘤免疫学是研究肿瘤及其相关分子的免疫原性、机体对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫学诊断和免疫防治的科学。

肿瘤免疫学虽然没有什么深厚的历史文化积淀，但是新兴的它正给无数的人们带来治愈肿瘤的希望。希望每个人都至少拥有百岁人生！

肺癌进入免疫治疗时代，目前已有8种免疫药物

所属企业： 默沙东制药

2019年，Keytruda又再获批三项适应症，分别为：一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、一线治疗PD-L1表达阳性且无特定基因突变的局部晚期或转移性NSCLC以及一线治疗转移性鳞状NSCLC。

9月22日，2020年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)会议期间披露了相关肿瘤研究数据，其中关于肿瘤免疫治疗“K药”的KEYNOTE-024研究对于晚期肺癌患者5年生存率的更新引发关注：在PD-L1表达阳性(TPS 50%)的患者中，K药单药一线治疗将5年生存率提高到31.9%。

所属企业： 百时美施贵宝

2018年6月15日，百时美施贵宝PD-1单抗药物纳武单抗的中国上市申请正式获得CFDA批准，用于二线治疗非小细胞肺癌。

纳武单抗在完成Ⅰ期安全评估后，一项Ⅱ期试验招募 117 例二线及以后治疗状态的晚期肺鳞癌患者接受纳武单抗单药治疗，客观缓解率（ORR）达 14.5%，中位生存期（mOS）为 8.2 个月，一年生存率（OSR）为 40.8%。

所属企业： 君实生物

2019年10月21日，CDE官网显示君实生物的特瑞普利单抗获批临床，用于联合化疗在可切除的IIIA期非小细胞肺癌患者的新辅助治疗。

根据君实在WCLC2019大会上公布的特瑞普利单抗在肺癌领域的首个临床数据显示，特瑞普利单抗联合卡铂/培美曲塞具有良好的抗肿瘤疗效，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）达到87.5%；中位缓解持续时间（DoR）7.0个月；整体人群的中位无进展生存期（PFS）为7.0个月。亚组分析看到PD-L1阳性患者，ORR为60%，中位PFS达到8.2个月。

所属企业： 阿斯利康

2019年12月，德瓦鲁单抗的上市申请获得CDE承办受理。PACIFIC研究分析了III期不可手术切除的局晚期NSCLC患者，在同步放化疗后使用PDL1单抗I药巩固治疗一年的疗效。3年的OS（总生存期）I药（durvalumab）组的中位OS明显比安慰剂组更长，为NR（未达到）vs 29.1m。两组3年OS率分别为I药57% vs 安慰剂43.5%，这意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年，与安慰剂相比多出了13.5%的存活患者。

所属企业： 百济神州

2020年4月和6月,国家药品监督管理局(NMPA)受理PD-1单抗百泽安用于一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌(sq-NSCLC)患者和一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌(nsq-NSCLC)患者的适应证上市申请

与单纯化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗治疗的患者客观缓解率（ORR）更高（73/75% vs 50%）；替雷利珠单抗联合化疗后，有更多的患者出现了肿瘤明显缩小的现象。并且缓解持续时间（DoR）更长（8.2/8.6m vs 4.2m)。虽然有49.6%的化疗组患者在治疗后出现缓解，但是缓解时间平均只有4.2个月；相比之下，经过替雷利珠单抗联合化疗治疗的患者，缓解时间中位数分别提高到8.2个月和8.6个月。

所属企业： 罗氏

2020年02月，阿替利珠单抗在国内获批上市，用于联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌。在非小细胞肺癌方面，阿替利珠单抗一线同样获得了很好的临床疗效。

IMpower110是一项III期、开放性、随机对照、全球多中心临床试验，对比了阿替利珠单抗单药和标准含铂方案化疗一线治疗经PD-L1筛选的572例晚期NSCLC患者。结果显示，对于肿瘤细胞PD-L1表达 50%，肿瘤浸润免疫细胞的PD-L1表达 10%的患者，与化疗相比，阿替利珠单抗单药显著延长了总生存期（20.2个月 vs 13.1个月）。同样显著延长了中位无进展生存期（8.1个月 vs 5.0个月）。在安全性方面来说，阿替利珠单抗不良反应明显低于联合化疗。

所属企业： 恒瑞医药（其子公司苏州盛迪亚生物医药）

2020年6月19日,由恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗(商品名:艾瑞卡)，获得国家药品监督管理局(NMPA)批准用于肺癌、食管癌领域治疗,成为国内首个获批肺癌及食管癌适应症的国产PD-1抑制剂。

获批的肺癌适应症为“卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗”。

CameL研究是一项III期对照研究，纳入的所有患者都源自中国人群，CameL研究中卡瑞利珠单抗联合化疗组对比化疗组，ORR为60%vs39.1%，全人群的中位PFS为11.3个月vs8.3个月，PD-L1阳性人群的中位PFS为15.2个月vs9.9个月，OS尚未成熟，但已经有获益的趋势。

所属企业： 信达生物和礼来制药

2020年4月24日，信达生物和礼来制药共同宣布：国家药品监督管理局（NMPA）已经正式受理双方共同开发的创新PD-1抑制剂达伯舒（信迪利单抗注射液）用于非鳞状非小细胞肺癌一线治疗的新适应症申请。

此次适应症申请基于ORIENT-11的III期对照临床研究。对照研究显示，显著延长了无进展生存期（PFS），达到预设的优效性标准。截至期中分析数据截止日，中位随访时间为8.9个月，试验组和对照组由独立影像学评审委员会评估的中位无进展生存期分别为8.9个月和5.0个月，HR（95%CI）=0.482（0.362,0.643），P 0.00001。安全性特征与既往报道的达伯舒（信迪利单抗注射液）研究结果一致，无新的安全性信号。

中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师李峻岭介绍，肺癌的免疫治疗首先需要剔除掉驱动基因敏感突变的患者，主要是EGFR敏感突变及ALK阳性肺癌。野生型的患者不适合靶向治疗，多可以接受免疫检查点抑制剂治疗，对于PDL1高表达的患者可以单独接受免疫检查点抑制剂治疗，多数患者为免疫检查点抑制剂联合化疗。部分局部晚期肺癌患者通过免疫检查点抑制剂联合化疗诱导治疗后降低期别接受手术治疗。局部晚期肺癌在同步化放疗之后，用免疫检查点抑制剂进行巩固性治疗。现在免疫治疗选择的手段也是越来越多。

关于肺癌的免疫治疗，中国医学科学院肿瘤医院内科主任王洁认为，肺癌免疫治疗已覆盖全线，给晚期患者走向慢性病的进程带来了希望，同时也增加了早期患者治愈的可能。

“我相信可手术的中早期非小细胞肺癌的围术期免疫治疗可以使患者生存得到明显延长。”首都医科大学宣武医院胸外科主任张毅主任认为，不同于当年肺癌靶向药陆续上市的平和，从去年开始，免疫药物短短时间里发展非常迅猛，肺癌的免疫治疗开启了一个新时代。对于中早期非小细胞肺癌术前新辅助免疫治疗，国内外多项临床研究显示出非常好的疗效，部分患者甚至达到了完全病理缓解。

“虽然免疫治疗使晚期肺癌的治愈率由3%提高到30%左右。而早期肺癌，特别是小于1cm的病灶，手术治疗的治愈率也达到了90%~95%。但是，我们依旧建议大家特别关注 健康 体检，定期（1~2年）进行胸部CT筛查，在肺癌的最早期发现病灶，在肺癌的最早期进行手术治疗，才能达到以最少的花费、最短的时间、最小的精神创伤治愈肺癌。”天津市肺癌诊治中心主任王长利说道。

未来的发展方向应该关注于如何能让不太适合免疫治疗的患者变成适合免疫治疗的患者。李峻岭表示，“我个人认为，寻找到合适的人群，规避可能出现的风险，增加生物标志物的检测，可以使得更多的可能从中获益的患者接受免疫治疗。”

空间转录组技术在肿瘤免疫治疗中的应用潜力

肿瘤内异质性对癌症患者的准确诊断和个性化治疗策略的制定提出了重大挑战。此外，这种异质性可能是治疗耐药性、疾病进展和癌症复发的基础。虽然免疫疗法可以获得很高的成功率，但选择压力加上肿瘤内部的动态进化推动耐药克隆的出现，使肿瘤在某些患者中持续存在。 为了提高免疫疗法的疗效，研究人员已经使用空间转录组技术来识别并随后阻断肿瘤异质性的来源。

原位杂交(ISH)是一种使细胞或组织中特定DNA或RNA分子可视化的分子技术。ISH是基于DNA/DNA或DNA/RNA双链的互补性，将标记的核酸探针原位杂交到目标上。通过这种方式，我们可以获得有用的空间信息。

FISH是检测微生物、诊断实体瘤和血液瘤以及指导癌症治疗的有效临床工具。例如，FISH通常用于检测慢性髓系白血病中的BCR-ABL1 t（9；22）易位和各种癌症中的许多融合基因。FISH还被用于确认乳腺癌中HER2基因的扩增，从而确定最有可能受益于曲妥珠单抗（一种抗HER2的单克隆抗体）治疗的患者。另一个重要的例子是在非小细胞肺癌中检测EML4-ALK融合基因。随着越来越多的免疫疗法被开发和批准，研究人员试图用FISH来预测癌症免疫治疗的反应性。 为了扩大FISH的有效性，可以将FISH与IHC或IF结合起来，同时检测不同细胞类型的RNA和蛋白质，以更好地表征肿瘤微环境（TME）。

为了解决传统FISH的局限性，研究人员从研究DNA转移到研究单分子RNA，并采用高通量的方法，由此产生了smFISH技术，其能够可视化和量化单个mRNA分子，并表征内源性基因表达的空间模式。 通过靶向细胞mRNA而不是DNA分子，smFISH已经成为评估肿瘤内转录异质性的有力工具。

RNAscope是一种商业化的基于ISH的技术，可以检测多达12个不同的RNA靶点，并且可以方便地与IHC和/或IF结合，以自动化的方式同时研究RNA和蛋白质。相对于其他基于FISH的技术，RNAscope已经设计了13000个以上的RNA探针，并通过商业化的流程进行验证。因此，它是一种用于基础研究和临床实验的省时和友好的方法。 RNAscope已经广泛应用于各个学科，包括传染病、癌症、免疫治疗、炎症和神经科学。 特别是，它是IHC的一种强有力的替代方法，可以评估各种实体瘤中免疫检查点的表达，如PD-L1。通过检测特定RNA，RNAscope阐明了TME、免疫逃逸机制以及新的预测和预后癌症生物标志物。

在免疫疗法的背景下，RNAscope在理解CAR-T细胞疗法方面发挥了宝贵的作用。 RNAscope已被用于评估靶基因表达的特异性，并跟踪CAR-T细胞在异种移植小鼠模型中的分布。扩展到人类样本，已有研究验证了BCMA的表达是多发性骨髓瘤CAR-T细胞免疫治疗的靶点。

尽管可以从RNAscope等技术中获得更高的灵敏度和特异性，但最终需要基于FISH的技术，允许进行高通量转录组分析，以更好地表征显示独特基因表达谱的稀有细胞群和细胞类型。 MERFISH和seqFISH，不仅提供了改进的RNA定量、信号放大和检测，而且提供了基于图像的转录组分析。

MERFISH从smFISH改良而来，采用了基于条形码的组合标记方法，然后进行多轮杂交，以确保荧光信号的高亮度和一次可检测到的大量RNA。

seqFISH是另一种基于连续几轮条形码杂交标记的Multiplexed smFISH技术 。 例如，seqFISH被用来对小鼠胚胎干细胞和脑组织中>10000种mRNA进行成像，具有较高的准确性和分辨率。相关研究已证明seqFISH是研究和获得T细胞成熟过程中调控基因表达动态的有力工具。另一项研究将微流体技术与Multiplexed smFISH技术结合起来研究乳腺癌中的肿瘤异质性证明，Multiplexed smFISH可以从不同角度进一步优化。

尽管smFISH技术前景广阔，但由于探针设计、验证、图像分析和解码的复杂性，基于smFISH的复合技术尚未广泛应用于转化研究或临床应用。使用非多重FISH、定量PCR、IHC和IF在mRNA或蛋白质水平上研究单个基因的表达通常更为方便，尤其是当研究的基因数量较少时，如一组预后标志物。另一个限制是，由于序列杂交的性质，总成像时间加起来至少为18小时，还不包括最初的36~48h的探针杂交时间，因此与其他技术相比（如DSP和Visium），总体通量较低。此外，Multiplexed?smFISH技术只能评估新鲜冷冻组织中一种类型的分析物，如RNA。新兴的技术如DSP，可以评估新鲜冷冻组织和病理学常规使用的标准福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织中的蛋白质和RNA。

DSP是一种高复杂度的空间分析方法，其克服了Multiplexed smFISH技术的主要限制。DSP使用寡核苷酸检测技术来量化FFPE组织样本中的蛋白质或RNA。

与顺序杂交技术（如MERFISH）不同，DSP提供了更高效的工作流程，可在48小时内从10~20个组织切片或多达384个目标区域产生结果。此外，与只分析RNA的Multiplexed smFISH相比，DSP可以同时检测96种蛋白质或1400个mRNA。这一特征与癌症免疫治疗特别相关，因为mRNA和蛋白质表达模式的差异可用于阐明转录后调控和翻译后修饰，从而导致蛋白质不稳定，影响预后和治疗反应。同时，DSP还保存了组织样本的完整性，可以储存珍贵的样本，并用于将来的进一步分析。

DSP在免疫治疗领域有着广泛的应用，例如已有研究用DSP评价了接受化学免疫治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的免疫微环境；DSP在免疫检查点阻断治疗方面也有研究，包括抗PD-L1和抗PD-1治疗。DSP可以作为一种辅助诊断工具，对TME中空间定义的区域内PD-L1蛋白表达进行标准化、定量和客观评估。在另一项研究中，DSP成功地识别了20种以上的生物标志物，这些标志物可以预测黑色素瘤患者对免疫治疗的反应。

在单细胞RNA测序过程中，由于组织通常被均质化以获得转录组的平均概况，造成空间信息丢失。最近，空间转录组技术（Spatial Transcriptomics）被开发，该技术利用空间条形码寡脱氧胸腺嘧啶微阵列实现完整组织切片中的转录组定量可视化和分析。

这项新技术首先在小鼠嗅球上得到证实，并遵循如下标准工作流程：组织切片、固定、苏木精和伊红（H&E）染色、亮视野成像、组织渗透、cDNA合成、组织切除、探针释放、文库制备、测序、数据处理、数据可视化和分析。

通过ST对乳腺癌、前列腺癌和皮肤恶性黑色素瘤活检的数据分析显示，肿瘤内和肿瘤间的异质性达到了前所未有的水平，以及通过RNA测序分析和/或标准形态学注释，注释肿瘤区域和外周之间的基因表达谱存在明显差异。此外，利用这种技术进行的体内实验已经发现了通过重新增殖小胶质细胞诱导IL-6信号，这在治疗方面可能有价值。

为了利用ST的潜力，研究人员最近开发了一种称为MIA的分析方法，其整合了单细胞RNA测序和ST技术产生的数据集，将细胞定位到组织上特定的区域。作为概念证明，MIA是在胰腺导管腺癌的数据集上进行的，并且揭示了特定的细胞类型和亚群在空间限制区域的富集，这些区域以前是未知或不可检测的。

基于空间转录学的概念，10× Genomics发布了Visum空间基因表达解决方案，与ST技术的第一次迭代相比，它具有更高的分辨率和更高的灵敏度。其被用于深入研究与组织结构和功能相关的疾病，除了用于癌症免疫治疗外，还可以用于神经系统疾病。

尽管转录空间分析技术相对较新，但在肿瘤免疫治疗中已被广泛探索。FISH和RNAscope是诊断和预测实体瘤和血液瘤的有效临床工具。较新的技术，如MERFISH和Visium，通过前所未有的分辨率和灵敏度实现批量转录组分析。这类技术的可获得性不断增加，能够发现新的生物标记物，用于预测免疫治疗的反应，并允许基于其独特TME的异质性的个性化治疗方法。这些空间分析技术还可能与降维技术相结合，例如UMAP用于可视化TME的免疫景观。

展望未来，DSP提供了mRNA表达的空间分析和数字表征，但仍然受到可同时研究的基因靶点数量的限制。尽管Visium在市场上相对较新，但其在短时间内不断改进，在疾病病理学和临床转化研究方面有着巨大的潜力。

研究人员可利用各种不断发展的空间转录组技术，重要的是既要考虑技术特征，包括空间分辨率、敏感性、特异性和组织类型，又要考虑实际因素，如成本，与可用资源的兼容性和周转时间。研究人员必须仔细考虑其研究问题，并选择一种与其研究和临床目标密切相关的适当技术。

首发公号：国家基因库大数据平台

参考文献

Nerurkar S N, Goh D, Cheung C C L, et al. Transcriptional Spatial Profiling of Cancer Tissues in the Era of Immunotherapy: The Potential and Promise[J]. Cancers, 2020, 12(9): 2572.

肿瘤免疫治疗的现状如何？

肿瘤的免疫治疗和过去的治疗方法，化疗、靶向治疗，这些基底是完全不同的，比如说化疗是直接通过细胞毒的作用，通过药物来直接杀灭肿瘤细胞。但是肿瘤的免疫治疗来讲的话，它是通过机体的调节我们的免疫功能，从而达到一个抗肿瘤的作用。

它的原理是这样的，因为肿瘤细胞进入到我们的机体之后，非常的狡猾，因为我们人体里面有大量的免疫细胞、T细胞，如果识别到它是一个坏的细胞的话，会主动的把这些细胞清除掉。但是肿瘤细胞它非常的狡猾，它知道T细胞上面，有一个叫做PD1的蛋白，所以肿瘤细胞，它也会生成一个叫PD - L1 的蛋白。

PD- L1可以和正常T细胞上的PD1相结合，结合了之后，机体T细胞，就不能识别出这种肿瘤细胞，也就是讲警察不能认出这些坏蛋，从而了就可以起到一个免疫逃逸的作用，所以这就是一个肿瘤细胞免疫逃逸的作用。

肿瘤免疫治疗是怎么样的呢？这一类是一些免疫检查点的抑制剂，这些药物进入到人体之后，可以把PD1蛋白和PD-L1蛋白的结合，把它分开之后，我们机体的T细胞，也就是我们人体内的警察，就能够认识到这些肿瘤细胞，不是我们的朋友，而是我们的敌人，是一些坏蛋。从而就通过我们的免疫系统，来把这些坏的肿瘤细胞杀灭，这就是肿瘤免疫治疗的一个基底。

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