Cell子刊发现新靶点,炎症性肠病治疗现希望

Cell子刊发现新靶点,炎症性肠病治疗现希望

2016年09月21日讯 美国科学家最近发现一个新靶点有望在未来用于炎症性肠病治疗药物的开发。相关研究结果发表在国际学术期刊Cell Reports上，该研究还提示一种叫做PKCλ/ι的蛋白或可用作显示疾病严重程度的生物标记物。

“小肠内的潘氏细胞能够分泌抗菌肽保护小肠，”文章作者Jorge Moscat教授这样说道。“我们发现维持正常数目的潘氏细胞需要PKCλ/ι，PKCλ/ι的含量随着炎症性肠病的严重程度加重而越来越少，我们还发现抑制一种叫做EZH2的蛋白可以阻止潘氏细胞缺失，这可能成为炎症性肠病治疗的新靶向策略。”

研究人员表示，他们还检测了PKCλ/ι对肿瘤形成的影响。之前研究表明PKCλ/ι可能会促进癌症发育，但他们发现在小肠中PKCλ/ι具有保护性作用。

“在小鼠的小肠中抑制PKCλ/ι基因的表达，会导致小肠内潘氏细胞数目非常稀少，”文章另外一位作者Diaz-Meco教授这样表示。“没有了潘氏细胞，小肠更容易受到细菌的侵入导致炎症。一些炎症又会促进癌症发生，因此在该背景下PKCλ/ι具有肿瘤抑制因子的作用。”

为了找到增加潘氏细胞数目治疗炎症性肠病的方法，研究人员对导致这种缺陷出现的可能因素进行了研究。他们发现EZH2的过度激活是一个关键因素，过量的EZH2会关闭潘氏细胞产生所需要的基因表达。

研究人员还使用了一种体外模型发现阻断EZH2能够将潘氏细胞数目恢复到正常水平，这表明抑制EZH2表达可能是延缓炎症性肠病进展的一个新方法。研究人员还在30名克罗恩病病人的小肠活检样本中证实了他们的发现：疾病进展与PKCλ/ι的低水平存在关联。

目前制药公司正在开发EZH2抑制剂用于其他癌症的治疗，因此这类药物也将很快得到炎症性肠病治疗方面的检测。不过研究人员表示在进入临床试验之前，首先需要进行临床前研究检测这类药物能否阻断炎症性肠病的进展。

少吃点为何促长寿？Cell子刊报道代谢网络秘密

5 月 20 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，分别关注：禁食，长寿，代谢，肠内分泌细胞，GVHD，风湿病，胆汁酸，婴儿，肠屏障，体外模型，环境保护。

Cell Metabolism——[22.415]

① 小鼠分为低脂低糖饮食组和高糖组，组内又分为随意进食、每天一餐（禁食12h）及热量限制组（CR，禁食20h），基于肝脏和血清样本进行多组学分析；② 基于甘氨酸-丝氨酸-苏氨酸代谢轴形成的单碳、蛋氨酸和硫途径，是两种禁食模式促长寿相关的关键代谢枢纽，相关通路主要与解毒、分子周转、修复和合成等功能有关；③ SCFA（丙酸和丁酸）代谢和必须PUFA（亚油酸和亚麻酸）代谢，是CR中的关键通路；④ 在猴子模型中也有相似的发现。

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Cell——[36.216]

① 不同肠段的类器官中诱导人肠内分泌细胞（EEC）分化的关键转录因子NEUROG3的表达，48h后成功获得肠段区域特异的EEC；② 基因编辑技术标记出人十二指肠、回肠和结肠EEC分泌的十种激素；③ 单细胞测序绘制人EEC图谱，其中分泌TPH1的肠嗜铬细胞最多，是最常见的EEC亚型，个别EEC亚型携带多种EEC激素受体；④ 人和小鼠的EEC图谱在激素、感知受体和转录因子等有差异；⑤ 分泌素诱导GLP-1产生表明EEC间通讯；⑥ 近、远端小肠类器官分泌的激素种类不同。

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Blood——[16.562]

① 氧化三甲胺（TMAO）或高胆碱饮食加剧同种异体的移植物抗宿主反应（GVHD），而胆碱类似物3,3-二甲基-1-丁醇可逆转TMAO引起的GVHD严重性;② 在GVHD小鼠体内观察到TMAO诱导的同种异体T细胞增殖和分化为T辅助亚型，但体外培养中未发现;③ TMAO通过增强NK-kB的核定位诱导NLRP3表达，通过线粒体的ROS激活NLRP3，从而在体内和体外诱导巨噬细胞的M1极化；④ 在使用TMAO的情况下，GVHD小鼠体内NLRP3的缺失不仅阻断了M1极化，且逆转了GVHD的严重性。

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Annals of the Rheumatic Diseases——[14.299]

① 肠道菌群是触发和驱动自身免疫疾病必需的，自身免疫疾病患者的肠道菌群多样性降低，抗炎菌（拟杆菌属等）减少，共生致病菌（梭杆菌属等）升高；② 药物微生物组学可改善风湿病药物的选择；③ 通过饮食、益生菌/元等间接调节菌群或可改善风湿病，例如地中海饮食可能对类风湿关节炎有益，益生元可能缓解脊柱关节炎；④ 通过粪菌移植直接调节菌群也可能治疗风湿病，但目前还缺乏决定性证据；⑤ 菌群研究有助于风湿病和自身免疫性疾病的精准治疗。

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Immunological Reviews——[11.292]

① 肠道菌群通过影响可调节激素分泌和免疫代谢的胆汁酸（BA）池参与宿主的生理活动；② 肠道菌群及其产物BA是减肥手术效用的潜在机理之一，或是肥胖相关的三阴性乳腺癌的介质之一；③ 肠道外组织的菌群及其产物BA或参与癌症进程，如消除梭菌属XIV、增加初级胆汁酸和降低次级胆汁酸可减缓小鼠肝癌进展；④ BA或其受体可调节巨噬细胞、树突细胞和髓源性抑制细胞等免疫细胞，促进抗癌免疫反应；⑤ BA受体和菌群及其代谢物或是未来癌症治疗的新靶点。

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Gut Microbes——[7.823]

① 乳兔模型发现，从哺乳期至断奶期摄入饮食结构的变化会导致肠道菌群结构变化，其中刚开始断奶时变化较大，随后趋于稳定；② 盲肠代谢组分析发现，肠道菌群代谢物的成分也随之变化，变化趋势与菌群结构变化相对应；③ 高通量微流控qPCR分析盲肠黏膜转录组变化，观察到肠道屏障功能相关基因表达变化，发现盲肠屏障随断奶而成熟；④ 使用断奶后盲肠上清处理体外类器官进行体外验证，发现菌群代谢物确实能促进盲肠屏障成熟及转录组变化。

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Gastroenterology——[19.233]

① 开发了一个两腔室共培养系统（iHACS），厌氧的上腔室培养肠道厌氧菌，通气的底部腔室培养结肠上皮细胞；② 该系统内结肠上皮具有完整的细胞极性、黏液层和干细胞层级；③ 该系统可使丁酸梭菌、Akk菌、青春双歧杆菌、脆弱拟杆菌等正常定殖于结肠上皮，并激活结肠上皮相关基因（MUC2）和干细胞标记基因（LGR5、AXIN2、PTK7）的表达；④ Akk菌的生长依赖于分化的结肠上皮。

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ACS Photonics——[7.143]

① 16S rDNA测序分析发现，琥珀刺沙蚕肠道微生物丰度随前肠、中肠、后肠逐渐减少，但细菌多样性相似；② 平均颜色变化率（AWCD）实验发现，底物利用效率随前肠、中肠、后肠逐渐降低，且在厌氧条件下效率较高；③ 使用肠道不同区域微生物对24种有机污染物进行代谢测试，发现中肠区域肠道微生物在厌氧条件下能够代谢其中的22种；④ 体外生物转化实验发现，毒死蜱（chlorpyrifos）可被肠道微生物显著降解，而马拉硫磷（malathion）较稳定。

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Nature Communications——[11.878]

① 甲烷是仅次于二氧化碳的第二大温室气体，人类活动释放的甲烷有11%来自于水稻田；② 电缆细菌可以在水稻种植土壤中有效增殖，并与水稻根紧密连接，可降低水溶氧向土壤扩散；③ 电缆细菌可以通过硫化物电氧化（e-SOX）的方式增加土壤硫酸盐含量，并降低7.2mm深度下的pH；④ 硫酸盐可增强硫酸盐还原细菌的竞争优势，与pH降低共同作用，降低产甲烷菌活性和产甲烷能力；⑤ 实验条件下，电缆细菌可降低93%的甲烷释放。

【主编评语】

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感谢本期日报的创作者：FU，爱的抉择，Dr.Smile，orchid，楸楸，Johnson，Zhonghua

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维生素D缺乏与炎症性肠病

维生素D主要参与钙、磷代谢的调节，近几十年的研究显示，维生素D Vitamin D的作用不仅限于此，血清中维生素D浓度的改变与免疫性疾病相关，如类风湿性关节炎、SLE、多发性硬化、哮喘、IBD。维生素D可通过调节先天性免疫系统及固有免疫系统，增强肠道抗菌活性，减轻炎症性肠病患者炎症反应。

　　炎症性肠病(IBD Inflammatory bowel disease)，是一组与肠道微生态紊乱、遗传易感性、自身免疫异常等相关的慢性肠道炎症。随着亚洲国家环境及饮食结构的改变，亚洲地区炎症性肠病的发病率也明显增加。炎症性肠病主要分为克罗恩病( CD)和溃疡性结肠炎( UC) 2类。CD表现为肉芽肿性病变，可侵及从口腔到肛门整个消化系统，病变呈阶段性或跳跃性分布。UC也称非特异性溃疡性结肠炎，病灶局限于结肠黏膜及黏膜下层，多位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠，一般不会累及小肠。炎症性肠病患者多表现为腹痛、腹泻、血便、呕吐等消化道症状，此外还可有关节痛、皮肤异常、眼部炎症等肠道外症状。炎症性肠病的传统治疗方法主要包括糖皮质激素、水杨酸制剂及免疫抑制剂，但这些治疗方法无法明显缩短炎症性肠病的自然病程，且长期使用以上药物会给患者带来难以克服的不良反应，即便使用生物制剂治疗，也只有部分患者获得缓解。

　　维生素D在免疫调节方面的作用日益得到医学界的认可，目前众多研究都支持血清维生素D水平降低与炎症性肠病相关这一结论。炎症性肠病患者血清维生素D水平低的原因可能是患者营养不良，阳光暴露过少，摄入含维生素D物质不足，以及生物利用效益低等的结果。但也有研究发现那些初诊为炎症性肠病的患者也普遍存在血清维生素D水平下降的情况，这也许提示血清低维生素D水平是炎症性肠病的1个风险因素。而这两者孰因孰果目前尚无明确定论，可能存在相互作用的关系。

　　维生素D缺乏与炎症性肠病患者诸多并发症的发生发展相关。炎症性肠病患者存在向结直肠癌转变的风险，而血清中低25-OH-D是炎症性肠病向结直肠癌转变的危险因素，此外炎症性肠病患者低血清维生素D水平还与该类患者生存质量下降，外科手术风险增加，以及住院治疗时间延长相关。临床试验证实补充维生素D可以降低炎症性肠病患者的复发风险，减少患者外科治疗的需要，提高患者生存质量。此外，炎症性肠病患者合并有骨质疏松非常常见，而迁延的病程、频繁使用类固醇激素、血清低维生素D水平可能都是导致炎症性肠病患者骨质疏松的原因，因此补充维生素D还可以改善患者骨质疏松，降低这类患者骨折风险。

　　结合能维护上皮屏障肠上皮屏障是肠粘膜的重要防线之一，若受损可引起肠上皮通透性增加，促进炎症性肠病的发生发展。目前研究支持，维生素与VDR结合可改变上皮通透性，从而增强肠壁的屏障功能。在炎症性肠病患者的肠黏膜炎症过程中产生的炎症因子TNF-α可上调miRNA-346，而miRNA-346可通过作用于VDR3'端的非编码区的特定的序列下调VDR。而黏膜低VDR反过来削弱炎症性肠病患者的黏膜屏障，加重炎症性肠病患者的肠道炎症，促进疾病进展。

　　VDR是一类配体依赖性的转录因子，它与维甲酸X受体(RXR)形成VDR-RXR二聚体后调节下游靶基因。研究发现，巨噬细胞、树突状细胞、活化的T细胞及B细胞等免疫细胞表面均表达VDR，在炎症性肠病患者中，维生素D与VDR结合可能参与介导调节细胞的免疫反应。

　　维生素D在炎症性肠病患者固有免疫应答中的作用。上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞统称为抗原提呈细胞，核苷酸结合寡聚化结构域2( NOD2)是富亮氨酸重复序列受体( NLRs)家族中的一部分，它可以识别胞壁二酰肽———一种病原体相关分子模式( PAMPs)，是细菌肽聚糖被溶解酶溶解的产物，从而监测肠道内病原微生物。目前研究认为NOD2是与炎症性肠病发病相关的1个基因位点，1，25 ( OH)2D3可促进NOD2的表达。而NOD2通过负向调节NLR途径，从而增强机体免疫耐受能力，减少自身免疫性炎症。此外，NOD2还参与调控细胞自噬，自噬相关16样蛋白1 ( ATG16L1)是自噬过程中1个重要蛋白，研究发现ATG16L1的缺乏会引起机体过度免疫应答，而ATG16L1生成受到NOD2的调控。因此，1，25 ( OH)2D3可能通过调节NOD2及自噬反应来调控免疫应答。此外维生素D与VDR结合后还可以通过影响NF-kB途径诱导β-defensin 4基因的表达，从而增强机体固有免疫抵抗肠道病原菌。抑菌肽主要由巨噬细胞产生，它在对抗肠道细胞微生物中扮演着重要角色。而维生素D可以促进抑菌肽产生从而直接参与自噬过程，从而增强固有免疫。TNF-α也与炎症性肠病相关，它与炎症反应及细胞毒性相关。在UC患者中TNF-α主要来自树突状细胞，CD患者中TNF-α主要来自固有层中的Th1，在炎症性肠病患者的结肠细胞中TNF-α明显上升。提取炎症性肠病患者外周血单个有核细胞后，再用VDR激动剂KH1060处理，检测发现TNF-α明显降低，这可能提示VDR激动剂可以减轻炎症性肠病患者全身炎症反应。在外周血中未成熟的树突状细胞具有良好的吞噬病原体的功能，在树突状细胞上维生素D与VDR结合后可以阻止树突状细胞成熟，从而加强固有免疫作用。

　　维生素D在炎症性肠病患者适应性免疫应答中的作用。维生素D对活化的CD4 + T细胞的影响主要从Th1-Th2的平衡中助长Th2的生成而产生的。Th1会分泌促炎症因子，如INF-γ、IL-2和淋巴毒素等; Th2分泌的则是抗炎因子，如IL-4、IL-5、IL-13等，CD4 + T细胞转化成Th1或Th2主要是通过细胞因子来调控的，IL-12可以促进Th1的形成，而IL-4则能促使Th2的生成。维生素D与CD4 + T细胞上的VDR结合后主要在转录水平调节CD4 + T使其转变为Th2，而维生素D抑制Th1则是通过调节树突状细胞，使其减少分泌IL-12来实现的。维生素D向Th2生成的偏倚作用，可减少炎症性肠病患者的炎症-免疫反应，从而减轻患者因过度免疫炎症反应带来的肠道黏膜的损伤。此外，维生素D还可以抑制Th17而抑制促炎细胞因子IL-17，从而减少炎症反应带来的损伤。IL-10可下调炎症反应。在VDR敲除的小鼠中，DSS诱导结直肠炎后，小鼠IL-10明显降低，而维生素D则可促进IL-10的产生。因此维生素D可促进IL-10分泌，从而降低炎症性肠病患者的炎症反应。

　　维生素D不仅从适应性免疫和固有免疫2个方面影响炎症性肠病的发生发展，也可以从改变上皮屏障的途径来影响炎症性肠病的发生发展。目前，我们对维生素D缺乏的标准依旧沿用早期针对佝偻病设置的标准。但是针对免疫性疾病、肿瘤等可能需要设置新的维生素D缺乏标准，以便更好的用于对疾病的检测监控。摄入维生素D存在较大的问题是会引起高钙血症，因此开发新型仅与VDR结合后产生生物学效应，而不会引起高钙血症的药物具有较好的应用前景。目前维生素D预防炎症性肠病尚处于探索阶段。在临床上，针对维生素D缺乏的炎症性肠病患者补充多少单位的维生素D最合适尚无定论，维生素D未缺乏的炎症性肠病患者是否需要补充维生素D也无明确证据;在分子水平，维生素D拮抗炎症性肠病的机制也尚未完全明了。因此，对上述机制的深入研究将为新的治疗方法的研发奠定基础

溃疡性结肠炎的病因是什么?

细胞在溃疡性结肠炎中起主要作用

一项新的研究表明，T细胞在溃疡性结肠炎中起着重要作用。这是一种发生在大肠和直肠的溃疡的炎症性疾病。需要指出的是，加州大学的研究人员用来自直肠活检的数千个单细胞做了独特的实验。具体来说，他们使用敏感的方法，如单细胞RNA测定和抗原受体测序来研究免疫细胞。

炎症性肠病

根据CDC的报告，炎症性肠病(IBD)可以表现为大肠溃疡性结肠炎，也可以表现为整个消化道的克罗恩病。2015年，约1.3%的美国成年人被诊断为IBD。1999年，只有0.9%的美国人患有IBD。IBD的症状是体重减轻、腹痛、持续腹泻、直肠出血和/或血便和疲劳。

临床实验结果

研究的细节发表在这里。临床医生对7名溃疡性结肠炎患者和9名正常对照患者进行了直肠活检。此外，他们还接受了血液测试。来自圣地亚哥的Gene Yeo教授解释说:“我们利用最先进的方法，从同一单个细胞中生成mRNA和抗原受体测序数据，并分析数千个单个细胞，这是非常令人兴奋的。“细胞毒性T细胞是胸腺处理的淋巴细胞。因为它们的表面标记T细胞也被称为CD8+ T细胞。

组织驻留记忆T细胞或TRM

细胞毒性T细胞可以对抗病毒或癌细胞。当病毒感染或特定癌症被成功根除后，一小部分T细胞会变成记忆T细胞。它们现在被称为组织驻留记忆T细胞或TRM。

研究人员在溃疡性结肠炎患者的直肠活检样本中发现了高水平的TRM。此外，组织驻留记忆T细胞处于过度兴奋状态。研究人员还发现，这些记忆T细胞(TRM)可以逃逸到血液中。

溃疡性结肠炎是一种自身免疫性疾病

记忆T细胞可以从组织逃逸到血液中的事实证明溃疡性结肠炎是一种自身免疫性疾病。布里吉德·s·博兰博士是加州大学圣地亚哥分校的胃肠病学家，也是这篇论文的合著者，他说:“这可以解释为什么IBD不仅会影响肠道，还会影响身体的许多其他部位。换句话说，溃疡性结肠炎开始于肠道内记忆T细胞(TRM)的过量生产，但以自身免疫性疾病的普遍症状结束。

溃疡性结肠炎是一种由自身免疫性疾病引起的炎症性肠病。它会导致结肠和直肠的溃疡，导致出血和疼痛。最近，加利福尼亚大学的一个研究小组描述了T细胞在溃疡性结肠炎中起着重要作用。T细胞通常也被称为“细胞毒性细胞”。它们攻击入侵的病毒和癌细胞。正常情况下，当它们完成杀死病毒或癌细胞的任务后，它们就会消退，只剩下少数记忆T细胞。溃疡性结肠炎则相反。T记忆细胞持续存在，更多的T记忆细胞正在形成。它们具有很强的侵袭性，可以破坏结肠和直肠的粘膜屏障。

溃疡性结肠炎患者的新治疗方法

研究小组希望新的治疗方法能帮助溃疡性结肠炎患者解决他们的问题。研究需要开发一种疫苗或一种药物来减少溃疡性结肠炎患者的记忆T细胞数量。目前这还不是迫在眉睫，但研究人员希望开发这种方法。

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