Cell：信号传导比你想象的更复杂(人体内配体?受体介导的多细胞信号网络草图)

Cell：信号传导比你想象的更复杂

2016年09月05日讯 大自然的做事方式远比我们想象的要复杂，Duke大学的科学家们在研究基因活化的时候深刻认识到了这一点。

糖皮质激素的信号传导系统是人类应激反应的一部分，也是一些常用抗炎症药物的基础，具有重要的生物医学意义。糖皮质激素受体（GR）在人类基因组上有上万个结合位点，但它只调控数百个基因的表达。

Duke大学的研究人员希望通过DNA测序和高通量分析来解决这个奇怪的问题。他们对人类肺细胞进行研究，检测了所有GR结合位点的糖皮质激素响应活性。令人惊讶的是，似乎只有13%的GR结合位点做出了响应，这些位点被称为直接应答位点。没有做出响应的GR结合位点簇集在直接应答位点的周围。

进一步研究表明，直接应答位点在信号传导方面并不都那么强。其他结合位点（87%）也不全是废物，Duke大学的助理教授Tim Reddy补充道。或者应当这样说，这两类位点共同起作用，放大糖皮质激素的信号。研究人员指出，当直接结合位点与其他结合位点聚集在一起的时候，激素信号比之前大了100倍。他们相信，这种组织形式也存在于其他激素的信号传导系统。进一步了解这些位点协同工作的机制，可以帮助人们开发只作用于靶细胞的治疗药物。

随着细胞类型或发育阶段的改变，细胞会启动相应基因的转录，读取DNA蕴含的遗传信息。Rutgers大学的科学家们在Science杂志上发表了一项具有里程碑意义的研究成果，首次阐明了特异性转录激活的结构基础，描述了转录激活蛋白与RNA聚合酶的相互作用。

高表达基因以随机爆发的形式转录，这个现象也被称为转录爆发（Transcriptional bursting）。但人们一直不清楚这种现象是如何发生的。为了在细菌中研究转录爆发的具体机制，哈佛大学和北京大学生物动态光学成像中心的研究人员开发了一个高通量的单分子分析技术，对各DNA模板的体外转录进行了跟踪研究。这项研究发表在Cell杂志上，文章的通讯作者是著名学者谢晓亮教授（X. Sunney Xie）。

我们知道，就算在同等条件下培养基因相同的细胞，它们的行为方式也不会完全一致。过去人们普遍认为，随机分子过程（被称为随机噪音）是造成细胞差异的主要原因。苏黎世大学的一项重大发现对这一理论提出了挑战。这项发表在Cell杂志上的研究指出，人类细胞中细胞核与细胞质的空间分隔，形成了某种被动过滤器。这种过滤器抑制了随机噪音，使人类细胞能够精确调控单个基因的活性。

人体内配体?受体介导的多细胞信号网络草图

JordanA. Ramilowski, Tatyana Goldberg, Jayson Harshbarger, Edda Kloppmann, Marina Lizio, Venkata P. Satagopam, Masayoshi Itoh, Hideya Kawaji, Piero Carninci, Burkhard Rost&AlistairR. R. Forrest

Nature Communications volume 6, Article number: 7866 (2015) Published: 22 July 2015

多种细胞类型和组织之间的细胞?细胞通讯严格控制着后生动物的正常功能，并广泛地依赖于分?配体和细胞表 面受体之间的相互作用。在此，我们?先提出?144种人类原代细胞类型当中的大规模细胞?细胞间通讯图谱。 我们揭示?大部分表达数十至数百个配体和受体的细胞会通过多种配体?受体通?产生高?连接的信号传导网 络。同时，我们也观察到广泛的自分?信号传导，大约2/3的伴侣可能跟同种细胞类型互作。我们发现质膜和 分?蛋白有着最高的细胞类型特异性，他们在进化上比胞内蛋白??轻，并且大多数受体比它们的配体先形 成。我们提供?一个在线工具，用于交互式查询和可视化我们的网络，并演示该工具如何通过CSF1?CSF1R相 互作用对来预测肥大细胞对单核细胞谱系信号传导，从而揭示新的细胞间相互作用

Figure 1: Relationship between protein subcellular localization, cell-type specificity and gene ages. 蛋白亚细胞定位、 细胞类型特异性 和基因年龄间的联系

(a) Breakdown of known subcellular localization of protein-coding genes expressed > 1 TPM in at least one primary state for which protein ages were available. （a）蛋白质编码基因的已知亚细胞定位的分解在至少一种可获得蛋白质?龄的原始状态中表达> 1TPM。

(b) Interquartile range distributions (whisker boxes) and relative cell-type specificity for each protein subcellular compartment from FANTOM5 primary cell expression profiles. Both secreted and plasma membrane proteins are significantly more cell-type specific than nuclear and cytoplasmic proteins (each Mann – Whitney U-test-adjusted == P value<000.1== （此处应该是标错了？） ). （b） 来自 FANTOM5 原代细胞表达谱的每个蛋白质亚 细胞区室的四分位数范围分布（箱型图） 和相对细胞类型特异性。 分 泌蛋白和质膜蛋白都比核蛋白和细胞质蛋白明显更具细胞类型特异 性（每个 Mann-Whitney U-检验调整后 P 值都小于 000.1） 。

(c) Relative fractions of proteins at each evolutionary stage for selected subcellular localization (secreted, plasma membrane, nucleus, cytoplasmic and other) using the methods of Wagner. All fractions at a given age add to 100%. （c） 使用 Wagner 的方法， 在选择的亚细胞定 位（分泌的， 质膜， 细胞核， 细胞质和其他） 的每个进化阶段的蛋白 质的相对分数。 给定年龄的所有片段均增加至 100％。

(d) As in c but scaled for visualization purposes to the number of nuclear proteins. Both secreted (average age: 412.2mya) and plasma membrane (average age: 517.2mya) proteins are significantly younger than nuclear (average age: 663.1mya) and cytoplasmic proteins (average age: 855.1mya), each Mann–Whitney U-test-adjusted P value<000.1. Note: exact numbers of proteins for each subcellular localization class in each phylostrata are available in Supplementary Data 1. 如图 c， 但为了可视化而缩放了核蛋白的数量。 分泌蛋白（平均年 龄： 412.2mya（million of years ago））和质膜蛋白（平均年龄： 517.2mya） 明显比核蛋白（平均年龄： 663.1mya） 和细胞质蛋白质（平均年龄： 855.1mya） 更年轻， 每个 Mann-Whitney U-检验 -adjusted P value 小 于 000.1。 注意： 附录数据 1 中提供了任一层级中每个亚细胞定位类 别的确切蛋白质数量。

Figure 2: Comparative age of genes encoding receptors and ligands.

Top and left panels list the number of ligands and receptors estimated to have arisen at each phylostratum using the method of Wagner 21 . Middle panel shows the number of ligand–receptor pairs observed in a given phylostrata. Intensity of red scales with the number of pairs. Note: many interactions (297 pairs) appeared at the same evolutionary stage (diagonal boxes), but we also observe a significant enrichment for 1,081 pairs where the receptor had appeared before the ligand as compared with 431 pairs, where the ligand had appeared first (binomial one-sided P value<0.001; 95% confidence interval [0.695, 1]).

上方和左方列出了使用Wagner21的方法估计在每个系统发育层级产生的配体和受体的数量。中间部分显示了在给定的系统发育层级中观察到的配体 - 受体对的数量。红色强度与对数的比例。注意：许多相互作用（297对）出现在相同的进化阶段（对角线框），但我们也观察到1,081对的显着富集，其中受体出现在配体之前，而431对，其中配体首先出现（二项式单侧P值<0.001; 95％置信区间[0.695,1]。

Using our reference ligand–receptor pairs and the protein age estimates20,21, we examined whether the interacting partners appeared during the same evolutionary period as previously reported33, or if one had preceded the other29. We found that many cognate partners originated at the same phylostratum (273 pairs). However, we also observed an excess of 1,082 pairs where the ligand was younger than the receptor as compared with only 431 pairs where the ligand was older

利用我们的参 考配体-受体对和蛋白质年龄估计值20， 21，我们检查了相互作用的伙伴是否出现在与先前报道的33相 同的进化时期，还是在另一个之前29。我们发现许多同源伴侣起源于同一系统层(273对)。然而，我们 也观察到配体比受体年轻的超过1， 082对，而在配体较老的情况下，只有431对。 (即大多数受体都是 在配体之前进化的)

Figure 4: Ligand–receptor signalling network interface (hive view).

The results of a search for the CSF1–CSF1R ligand–receptor pair, filtered for the top cell-to-cell paths (ranked by the product of CSF1 and CSF1R expression). In this network, stimulated mast cells express the highest levels of CSF1 (1,109 TPM), while CD14+ derived endothelial progenitor cells express the highest levels of CSF1R (699 TPM). Users can select cells and/or ligand–receptor (LR) pairs of interest and filter edges and nodes based on expression levels of L and R. The interface is available at: http://fantom.gsc.riken.jp/5/suppl/Ramilowski_et_al_2015/ .

图 4:配体受体信号网络接口(hive 视图) 搜索 CSF1 - CSF1R 配体-受体对的结果，筛选顶级细胞到细胞的路径(按 CSF1 和 CSF1R 表达的乘积排序)。在这个网络中，受刺激的肥大细胞表达最高水平的 CSF1 (1109 TPM)，而 CD14+来源的内皮祖细胞表达最高水平的 CSF1R (699 TPM)。 用户可以根据 L 和 R 的表达水平选择感兴趣的细胞和/或配体受体(LR)对，并对边缘和节点进行过滤。 网址 是 http://fantom.gsc.riken.jp/5/suppl/Ramilowski_et_al_2015/

叶名琛、王俊豪、陈志荣、邓峻玮、郑凌伶

你和电离层二三事 - 聊聊那些年让你打鸡血的远距离信号传输经历

让你大吃一惊的是：我们生活在天空的底部。在我们上方有多层大气，以每平方英寸14.7磅的重量向我们压来。

对于我们这些短波听众和业余无线电爱好者来说， 有一种特殊的大气层，在上面的图表中没有显示出来，叫做电离层。 电离层从我们上方30英里处开始延伸到600英里处，包括上面的部分层。

太阳的上层大气，即日冕，非常热，并不断产生紫外线和x射线流，其中一些会到达我们的大气层。 当高能的紫外线和x射线撞击大气层时，电子就会从它们的母体原子和分子中释放出来，形成一层电子。

现在，这是最酷的部分：这一层——电离层——很重要， 因为无线电波会从它上面反射回来。

然而，太阳在电离层上的活动并不是恒定的。当太阳以11年为一个周期时，太阳产生的紫外线和x射线能量(光子通量)的变化幅度接近10倍。电离层的密度随之改变，电离层反射无线电波的能力也随之改变。 当太阳处于活动高峰期，电离层“热”时，swl和火腿很可能经历极好的长距离传播。 当太阳比较安静时，远距离传播减弱。

每11年的太阳活动周期都是独一无二的 ，但早期迹象表明，我们可能即将迎来一个有利于远距离传播的周期：

结果可能是惊人的。几十年前，在一个特别炎热的太阳活动周期，我有一次从我在纽约州奥尔巴尼附近的台站向佐治亚州的一个台站通话，功率只有4瓦。还有一次，我在新西兰克赖斯特彻奇与一火腿交谈——距离超过9000英里——用100瓦的单边带传输功率。在同一时期，我会经常收听地球另一端的短波电台。

现在，轮到你了——你最喜欢的长距离传播故事是什么，无论是作为SWL还是火腿? 请评论!

Babis：

不是业余电台，而是我在希腊科孚岛的最远距离广播电台信号。

MW 1560KHz 家用收音机wfme室内小型便携式无线电内部铁氧体天线（注意，他们只发送最大50KW，所以这很好捕捉)

SW 6507KHz vmc澳大利亚的海洋天气，室内3米电线，刚好超过15000公里的对流层，信号确实都在电离层上盘旋，因为我的位置是世界的另一端(附近是风暴)，我猜他们没有使用一些巨大的千瓦级发射器。

马歇尔哈里森：

我曾经在位于佛罗里达州杰克逊维尔南侧的北卡罗莱纳航空母舰博物馆位于北卡罗来纳州威尔明顿的一艘2米长的船上工作过，大约350英里，这是我所做过的最长的2米段的联系。这是一个特殊的活动特设台站，大约发生在2010年。在我们的爱好中，你没有很多这样的机会，有些人从来没有这样的机会。但当你这么做的时候，它们是神奇的。

W4MKH

https://w4mkh-qrp.com/

亚伦罗斯：

我认为地磁风暴和大西洋MW DX之间可能有联系。有两到三次，在我们经历了地磁暴(可能是K5-K8)之后，有1到2小时的巨大的推进(像10-20分贝)到欧洲的兆瓦站到我的费城监听站，这是我所见过的最好的欧洲兆瓦DX与我的设备和位置。这是几年前的事了，当时法国、德国和其他国家有更多的台站。

这是特别奇怪的，因为我的欧洲之路将是北部，将会被这些风暴减弱。所以我通常在南部得到增强-特别是古巴，哥伦比亚和委内瑞拉。

重申一下，增强是在风暴平息后发生的。

到目前为止，我还没有看到任何人提到类似的现象。

罗宾：

去年夏天，当我坐在后院的秋千上时，我用我的5瓦特KX2和AX1天线与莫斯科的一名火腿取得了联系。AX1被夹在秋千的顶端，就在我的头顶上方。我有很多难忘的接触，但这一个让我吃惊，因为条件不好，我使用的是AX1。我不确定这真的发生了，直到我收到来自俄罗斯火腿的QSL卡。？

亚当史密斯：

所以十年来我一直试图收听圣赫勒拿电台的年度广播。有一年，我终于在我位于西瓦州的联邦大道(Federal Way)房子的屋顶上，长时间地挂起了一根漂亮的、隐秘的绳子……它只比屋顶的顶部高出2″，紧得像一根吉他弦。

它被传送到9:1的巴仑到我的 Grundig Satellit 800 接收器。

我听到了。2007年，我寄出了一份接收报告，一年之后，我收到了QSL卡片。

任务完成!

Gene Baptisti：

虽然不是火腿，但SWL和CB 'r，回到1970年后期″s我在宾夕法尼亚州迪尔斯堡的家中与一位CB 'r的同事交谈。在比赛的间歇，另一架直升机停了下来，我们得知他在佛罗里达州的西风山。他不敢相信我们在宾夕法尼亚。谈话持续了大约5分钟，然后空气又变得嘈杂起来，他走了。对于一个4瓦的基站来说，“跳跃”已经很不错了。

吉姆：

我的经历与SW或HAM无关。大约在2001年左右，我为一个孩子安装了一台老式的12 B&W电视，把它调到了芝加哥的WBBM频道2，这显然是在模拟设备消失之前。在兔子耳朵上，芝加哥站在片段之间变黑了，我看到的只是达拉斯2频道KXAS的鬼影!!当时的条件正合适，我就在那里捕捉它!

mangosman：

吉姆：

你的接收不是从电离层反射过来的，而是对流层传导的。这种情况发生在地面附近有冷空气，而地面上有暖空气的时候。空气密度的变化会导致信号从一边反弹到另一边的“隧道”。它在大型水体周围最常见。

13dka：

“零星的E”(电离层)跳变是一种众所周知的现象，在甚高频上也有很好的记录，偶尔延伸到200MHz以上。

mangosman：

吉姆没有说接收是在一天的什么时候举行的。

电离层传播特性，包括 零星E https://www.sws.bom.gov.au/Educational/5/2/2

对流层模式

https://www.dxinfocentre.com/propagation/tr-modes.htm

mangosman：

美国的第二频道是54 - 60兆赫兹。像所有的VHF和UHF频道一样受对流层导管的影响。

这个频道和3 - 6频道现在几乎是空的。一个理想的机会，使用它为数字电台Mondiale类似的覆盖。在这个波段中，一个DRM频道的带宽是FM频道的一半和HD广播频道的四分之一，但却可以播放3个高质量的立体声广播节目。

这是300个DRM传输信道，比AM和FM加起来还要多。

布莱恩,W9IND：

我首先想到的是在2018年5月7日的W9IMS(印第安纳波利斯赛车道)年度特别赛事中，我目睹了令人惊叹的传播。当时我们有20米和40米的电台，我和我们的俱乐部主席通过座机聊天，他不经意地提到我们几分钟前在DX峰会上被发现在澳大利亚。

果然，当我检查黑子时，有一个来自VK6APZ在2301 UTC，说明W9IMS已经“hrd在vk6长路径”。那是晚上7:01。印地安时间，没有黑暗之路…太阳依然照耀着印第安纳州，离日落还有90分钟。我想，对于20米来说还不错。

只不过，这不是20米段的位置。这是一个40米段的位置!我眨了两下眼睛，以确保我读对了。

是的，它肯定是说40米。但是我想要的不只是一个DX的位置——我想要一个QSO!还是这个难得的机会被抛在了一边?

我迅速给我们的W9IMS主播发了信息，告诉他立即给澳大利亚人打电话。令我惊讶的是，我很快就听到了一个高兴和感激的VK业余无线电爱好者的声音从我的扬声器里传出来。

我从1971年起就一直是一名火腿，还有几年的SWLer。但除了那天，我从来没有听说过在印第安纳，澳大利亚站在40米米段的地方。

mangosman：

最短的路径需要印第安纳波利斯天线需要指向惊人的287度和17800公里的路径长度，假设VK6APZ是在珀斯西澳大利亚州。

方位在西偏北的原因是因为地球是一个球体。当你从赤道向两极移动时，通常的墨卡托投影会越来越长。

罗伯特·加里：

我最难忘的一次联系是在2014年4月，东部标准时间凌晨1点50分 与南极阿蒙森·斯科特南极站(Amundsen Scott South Pole Station)的联系 。据我回忆，当时他们几乎是在一年中完全黑暗的时候，当然，在我所在的俄亥俄州南部，已经有一段时间是黑暗的。那家伙在单打时表现很好，我在第一个或第二个电话后就搞定了他。正如你可以想象的那样，一堆东西很快就开始堆积起来，所以成为第一个和他一起工作的人特别酷。

由于这里是世界的最南端，它就更特别了。20米不应该在晚上的那个时候开放，特别是因为没有灰线传播，我一直很惊讶我们能够工作。干杯!罗伯特K4PKM

布莱恩,W9IND：

你让我想起了另一次难忘的远距离传播经历。 1988年，在柏林墙倒塌之前，我在20米CW电视台工作，当时我复制了一个东德电视台在午夜后呼叫CQ。 “现在听到东德的声音真奇怪，”我在印第安纳波利斯的公寓里这样回答。

当时，东德的电台通常使用以Y开头的电话，后面跟着两个数字，比如Y26和Y54，以及两个字母。但这次呼叫的数字比往常高，是88，还有一个3个字母的后缀- Y88POL。

哦，好吧，我想，WFWL(工作先，烦恼后)。东德的行动给了我一份信号报告和他的名字。然后他说出了自己的位置:“A nt A……”

我在一间相当黑暗的房间里操作，看不清我在写什么，所以我还没有明白过来。然后是他的QTH的其余部分:“R C T I CA。”我拿着我的笔记本在收音机的灯光下。

等一下…什么?当我终于有机会读到我草草写下的“南极洲”时，我倒吸了一口气。这当然解释了为什么东德站的时间不寻常，而且后缀里有“POL”。

不用说，我珍藏着那张卡片，上面印着一张看似荒凉的照片，上面是一个名为格奥尔格·福斯特的南极科考站。(这里有一份在线副本:https://web.hamradio.hr/9a6aa/Antarctica/y88pol.htm)

直到今天，当我看到它时，我仍然感到肾上腺素激增。

马歇尔哈里森：

我的故事。

回到2008年8月，我在佛罗里达州的家里有一个QSO， 在佐治亚州的Gia (4L4WW)在14.270 。这段距离大约有6400英里。第二天早上，我一觉醒来就听到了俄罗斯连夜袭击格鲁吉亚的消息。我不太了解政治，但这不是重点。真正的问题是业余电台有一种使工作活动更个人化的方法。

小叔来啦：

电台小叔BG5WKP自己的一次通联是在家中通过FM 29.6MHz 联络到巴西的业余无线电爱好者，当时兴奋的心情已经不能用打鸡血来形容了！欢迎分享你的远距离通联经历！

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