细胞分裂研究带来癌症新靶标(其实你并不了解癌症 —— 《癌症.新知》读书笔记)

细胞分裂研究带来癌症新靶标

2016年09月03日讯 最近，结构生物学家在一项研究中表明，细胞分裂过程中一个明显关键的步骤，取决于特定蛋白质之间的一种独特的相互作用，包括一个与癌症密切相关的蛋白质。现在他们希望，这种相互作用的新特性，将使其成为探索癌症新疗法的一个靶标。

细胞分裂或有丝分裂，是高中生物学的主要课程，但科学家们仍然对其复杂运作有了新的发现。现在，研究人员发现，当复制的染色体开始退出有丝分裂，并离开它们的姐妹以形成新的细胞时--这个阶段称为后期，一种名为Ki-67的蛋白质把一个叫PP1的蛋白质带进染色体。

本文第一作者、布朗大学分子药理学、生理与生物技术助理教授Senthil Kumar说，有丝分裂对于生命是必不可少的，但在癌症中它也是一个失控发生的过程。因此，这项新研究的作者对Ki-67特别感兴趣，因为Ki-67在细胞有丝分裂的各个阶段是高表达的。

Kumar说：“Ki-67是一种蛋白质，在肿瘤生物学中被广泛应用于预后指标。人们用其作为一个标记来研究癌症进展的程度。”因此，Kumar与Wolfgang Peti和Rebecca Page以及来自其他机构的同事一起，想了解在细胞分裂后期Ki-67与PP1究竟是如何相互作用的，并如何将其带进染色体。他们发现，Ki-67与PP1非常紧密地结合--在这项研究中他们也以精确地加以呈现，另一种蛋白质--称为RepoMan，表现得就像Ki-67。

了解在细胞分裂后期蛋白质和PP1是如何互动的，研究人员希望能发掘出一种方法，可能减少或减缓肿瘤中的细胞有丝分裂。

Page说，对Ki-67和RepoMan与PP1的相互作用进行精确的描述，是尤为重要的，因为PP1与体内数百个蛋白相互作用，它们调节着许多它们并不想妨碍的关键过程。相反，他们想知道，在有丝分裂中是否有什么特殊事情与他们确定的这两种调节蛋白有关。

Page教授说：“PP1与200个不同的调控因子之间有这种相互作用，但这些调控因子中有许多重复使用一对结合位点。你显然不能为这两个位点开发一种抑制剂，因为那样你会破坏一系列生物过程中的PP1功能。但是Senthil发现的非常奇妙的事情是，对于这两个调节因子来说，这个相互作用是完全独一无二的。”

Kumar和Page利用核磁共振和X射线晶体学，在单个原子的级别上解析了这些蛋白质及其相互作用。他和研究团队发现，RepoMan和Ki-67以一种不寻常的方式与PP1结合，在特定位置在PP1表面上形成了“发夹”形状。随后，一个生物信息学数据库确认，这种结合是独一无二的。

此外，他们发现了一个新的结合区域，对于RepoMan和Ki-67是独一无二的。Kumar说，这一新的区域可能是癌症治疗的一个潜在靶标。

这项研究的关键在于，在有丝分裂后期，这种结合甚至比其中一个蛋白质与PP1任何形式的结合都更为特异性。相反，他们发现，在后期，RepoMan和Ki-67与PP1的一个特定形式（称为γ）相结合。他们发现，这种蛋白对PP1γ的选择性，依靠位置20的PP1蛋白上的一个氨基酸。

这一研究小组，包括伦敦布鲁内尔大学、比利时鲁汶大学的研究人员，在活细胞成像研究中证实了这一点。他们还证实，Ki-67和RepoMan对PP1的γ形式的偏好，发生在有丝分裂的活细胞内。此外，他们表明，替代位置20上的单个氨基酸，会停止这一功能。

Page说，PP1-γ或两个调节蛋白在癌症中可能发挥了什么确切作用，目前还不清楚，但现在我们知道了它们是如何互动的，并且这种互动是独一无二的。这给科学家打开了新的大门，来开发一种方法阻碍它，这样，他们就可以看到，在癌症中这样做时会产生什么后果。

Page说：“现在我们有一种方法，用以剖析真正发生了什么，因为我们可以特异性地靶定这种相互作用。”

其实你并不了解癌症 —— 《癌症.新知》读书笔记

随着人口平均寿命的不断提高，以及医学的不断发展，每个人似乎对于癌症也不再陌生，然而，对于癌症的认知很多人还停留在几年甚至是十几年前的认识上。似乎只要提到癌症就和死亡划上了等号。

首先，你应该清楚的是，癌症实际上是细胞的一种突变，但是为什么会发生突变呢？排除一些特殊的情况（如：辐射）之外，发突变的主要因素是细胞的衰老。研究表明，细胞分配的次数和周期相乘就是人的自然寿命。科学家海尔弗利将胎儿的细胞放在培育液中一次又一次地分裂，一次又一次的繁殖。细胞分裂到50代的时候，细胞就死亡啦。他又在大量的实验数据资料之上，提出根据细胞分裂次数来推算人的寿命。细胞的分裂周期是2.4年，照这个计算人的寿命就是120岁。

不过，在很多情况下，人们的细胞会随着环境等外部因素而导致细胞提前死亡或未到50代时就出现了突变，比如：发炎、损伤等情况。

针对癌症患者，绝大多数的人最终是死于癌细胞的转移。为什么会出现转移的现象呢？这就像人类一样， 不愿意长期居住在一个地方，世界那么大，他也想出去看一看 ，所以他会从一个地方“移居”到另一个地方，并在那个新地方定居下来，也就形成了人们熟知的转移。

不过在大多数的情况下，这些细胞并不是那么的想移民，而且就算进入到了血液或淋巴循环中，多数的细胞也会死在路上，只会有极少数的细胞能成功的到达新的器官并定居下来。

或许，很多人都看过相似的报道。检测很多长寿老人的细胞后发现他们的体内早有癌细胞的存在，只是他们自己并不清楚， 所以得出了一个结论，体检是无用的。

其实，这是一种对这一事实的误读与曲解。 研究发现，30多岁的男性中，约30%的人前列腺已经存在癌变细胞，60岁以上的人群更是高达70%， 但只有14%的人会真正的被诊断为前列腺癌。 这是因为人体和癌细胞在大多数的时间里是可以共存的，甚至终身共存。

既然癌细胞可以与人体共存，那么为什么又要相杀呢？

其实，单纯的癌细胞的能力是很脆弱的，他想壮大自己必须要有一个合适的环境。所以，他需要等待，等待新的基因突变，新的突变能让癌细胞生长更快，不容易死亡，同时，能让癌细胞改造周围环境为自己服务，逃脱免疫系统的监管。

所以，虽然癌细胞可以和人体长期共存，但一旦发生新的变故这种关系就会破裂，形成相杀的局面。

20万年前的人类与大自然关系似乎也是如此， 在那个时代，人们是依附在大自然的环境下生存，但随着工业时代的来临，人们开始逐渐的壮大， 甚至想主宰大自然。

而这样的行为，是不是与癌细胞很像？

那么，人类是否就是地球的癌细胞？如果认为人类是地球的癌症，那么，地球是会长期带癌生存，还是命不久矣？人类是地球的癌症，还是宇宙的癌症？如果地球只是一个器官，不是整体，那我们移民其他星球，算新的“癌症转移”吗？

简单来说，癌症的产品实际上是细胞的自然衰老与免疫系统的下降，最终导致了细胞的变异，最终形成了癌细胞。但想阻止细胞的衰老这似乎是不可能的，这就像古代的君王一直想追求的长生不老一样，最终只会死的更快一样讽刺。

所以， 癌症作为内源性疾病，不可能消失。攻克癌症的任务不是彻底消灭它，而是把它变成可控的慢性疾病。

既然，我们无法阻止细胞的衰老，那么我们可以做到的似乎只有不断的提升或保持人体免疫系统的水平，才能有效的阻止细胞的变异。所以， 要想活得久，健康的生活方式才是王道。积极锻炼，少吃腌腊烧烤食物，戒烟戒酒，等等。

即使，我们知道癌症是“必然的结果”，但是也依然有人会想将癌细胞赶尽杀绝，既然他会变成坏人，那么就在他变成坏人之前杀掉他，或是将坏人通通杀死。

说到这里就不得不提人体内的免疫系统，免疫系统就像是人类社会的警察与法律，犯罪率上升大多数情况下是因为犯罪成本低以及法律体系的监管不严格所导致的，而细胞之所以会变成癌细胞也是因为免疫系统没有履行他本身的职责，从而导致了“好人”变“坏”了。

从医学的角度来说，癌细胞和免疫系统的斗争大戏，被称为“免疫编辑”（immunoediting）。整个过程通常横跨十几年，甚至几十年。第一部：免疫清除。免疫系统强势，出来一个癌细胞，就干掉一个。第二部：免疫平衡。社会动荡，癌细胞不断冒出，免疫系统很忙，不停地杀，但无法除根。第三部：免疫逃逸。免疫系统失效，癌细胞逃脱监管，甚至策反免疫系统，助纣为虐。这时才有我们看到的癌症。

从这个角度来看，人们更应该做的是将免疫系统打造的更好，而不是将癌细胞赶尽杀绝。而对 提升免疫力，再昂贵的补品，也比不过免费的“规律锻炼，均衡饮食，戒烟戒酒”这十二个字。研究发现，每周锻炼4～6个小时的人，绝大多数癌症的发生率都显著低于不锻炼的群体。

不可否认，中国的癌症患者数量每年都在不断的升高，在众多种的癌症中， 胃癌、肝癌和食管癌，三种癌症在中国高发，但美国很少。事实上，这三种癌症也被称为“穷人癌”，因为它们在发展中国家，比如中国高发，而发达国家比较少。全世界50％以上肝癌患者都在中国！

那么为什么中国这些疾病的发病率这么高呢？
至少有两个主要原因：

一是因为癌症本身的特性，比如肿瘤生物学特性复杂，进展较快，发现时晚期较多，很多对化疗不敏感，没有适合靶向药物的突变基因，等等。

二是因为在发达国家发病率低，研究不够。由于欧美“穷人癌”患者少，取样来研究不容易，而且不容易赚钱，所以长期以来药厂兴趣有限，新药少。

并且，这些疾病与感染以及生活习惯关系很大。

这听起来非常糟糕，但其实暗藏一个好消息：既然欧美“穷人癌”少，说明他们不是随着年龄增长就一定会出现，而是很大程度上可以避免的。

希望大家了解发病原因后，根据自己和家人情况，尽量调整生活习惯，及早预防，就肯定能大大降低风险。

众所周知，运动可以提高人体的免疫力，从而达到一定搞癌的作用。美国癌症中心也发表过研究论文，通过对美国和欧洲144万人的数据分析发现， 锻炼能显著降低13种癌症的发病率。 虽然以前也有不少的文章，但这是到目前为止，规模最大、最全面的研究。

通过研究发现，要起到降低风险的作用， 运动量很重要，什么锻炼方式不那么重要， 而且也不需要剧烈运动。跑步、打球、太极、广场舞，只要你喜欢就好。

在研究了26种癌症，发现锻炼能显著降低其中13种的发病率，
分别为（括号中为降低的百分率）：

中国排前10位的癌症，有8个都可以通过运动降低风险。大家再看一遍，食管腺癌降低42%！肝癌27%！肺癌26%！

要提到肺癌，头号原因可能想到就是吸烟。而在这次的研究中发现了一个有意思的现象， 如果吸烟，或者曾经吸烟，锻炼能降低>30％肺癌发病率！但对于不吸烟的人，锻炼能预防很多种癌症，但对肺癌却没有效果。 这是否也从侧面说明吸烟和不吸烟者的肺癌发病机制是完全不一样的呢？我想这还是留给科学家们去研究吧。

在中国 超过7亿女性和小孩，在家里和公共场合，都长期是二手烟受害者。 世界卫生组织估计，中国每年光二手烟就导致10万人死亡，相当于每年一次汶川地震！这10万人中，就有很多不吸烟的女性肺癌患者。研究表明，如果老公吸烟，老婆得肺癌的概率 是普通人群的200％以上。 所以，在你想点燃一只烟之前， 你可以不为自己考虑，但请想一想你身边的人。

戒烟对于每个人或是全社会的效果不能立竿见影，但并不代表我们就应该坐视不理。 啥时候吸烟的人开始减少，啥时候咱们就能期待25年以后的世界稍微美好一点。

从理念来看，现代医学抗癌至少经历了四次革命，第一次是手术，第二次是放疗、化疗，第三次是基因检测和靶向药物，第四次是免疫治疗。

对于靶向药物，让大家熟知的就是电影《我不是药神》中治疗白血病的靶向药品“格列卫”。他是一种早期就被研发出来的治疗白血病的靶向药品。

靶向药物，顾名思义，针对的是癌细胞上特定的靶点，比如某个特有的基因突变。靶向药物和化疗的目的都是直接杀死尽可能多的癌细胞。比起化疗，靶向药物选择性更强。它能有效抑制癌细胞，但不会对正常细胞造成显著伤害，因此副作用小很多。

然而， 免疫疗法即非常的不同，它的作用对象不是癌细胞，而是免疫细胞。这类药物自己不能直接杀伤癌细胞，而是激活针对癌细胞的免疫系统，然后让大量活跃的免疫细胞成为真正的抗癌武器，完成使命。

靶向药物针对的往往是对肿瘤生长非常重要的蛋白，可以说是癌细胞生长的重要食粮。靶向药物通过抑制这些蛋白活性，从而达到“饿死”癌细胞的目的。但由于种种原因，药物也会“饿死”一些正常细胞，产生副作用，这点和化疗有点类似。免疫药物功能是激活免疫细胞，来对抗癌细胞。但它也有副作用，不是毫无风险的。被激活的免疫细胞除了能攻击癌细胞，也能攻击自身的正常细胞，这会产生暂时的“自免疫疾病”，严重的话是可能致命的。

似乎看起来免疫治疗的方式更先进一些，然而，免疫药物目前最大问题是有效率不高，仅在10％～20％（个别肿瘤类型除外），所以对很多人来说，它是无效的。加上“假进展”现象，一开始多数人肿瘤都不会缩小。但是免疫疗法的优势，是如果响应，患者有可能会长期受益，这就是所谓的生存曲线“拖尾现象”：一小部分患者会长期存活，甚至被治愈。

疾病不仅仅会给患者带来病痛，家属更是“双重受害者”。一方面，他们承受着照顾患者的经济、体力和精神上的“负担”；另一方面，他们也面对失去亲人的悲痛感。

照顾癌症患者的家属有明显的心理健康问题，有的甚至比患者本身的心理问题还要严重。患者经历的所有情绪起伏，家属都会感同身受。

本书给出了如下的建议，以下为原文：

是否需要告诉患者真相这个问题应该是仁者见仁，智者见智。当家属知道病情时，可能面临的第一项决策就是，“是否要告诉患者真相？”

本书的作者并没有从规定或是从道德上简单的阐述“患者有权知道真相”，而是从患者的主观意愿出发。

曾经有一位智者说过， “人活的意义就是，学会面对死亡。” 然而，这个话题对于中国来说是非常忌讳的，特别是年龄稍长一些的更是如此。所以导致，年轻人距离死亡还很远，所以不去思考与讨论，而老年人虽然距离更近了一些，但是却避忌谈论。这样看似轻松，却给家属留下了隐患， 即使是至亲之人，也很难在生死这样的关键问题上进行决择 ，而且如果一但家属的决择出现一丝偏差或不如意，那么家属也可能会留下不可抹去的心理负担。反观将决择权交还给患者自己（有独立思考能力、愿意掌控自己生命的患者），这样不仅仅能加强患者的治疗，也更能减轻家属在决择时的负担。

当病痛来临时，只要是有独立思考的患者，其实都会感受到情况的欠佳。所以，在这种情况下，家属的隐瞒更加没有任何的意义。（如果患者不愿知道结果，应该尊重）

在之前的药品研发的过程中，研究人员需要不断的尝试不同剂量与不同配方的组合，之后再进入到漫长的一、二、三期的临床实验中，而这个过程不仅仅是漫长而且是花费巨大的，一种可以成功上市的抗癌药品，研发的费用可能要 高达几亿甚至几十亿美元，这也正是为什么抗癌药品那么贵的主要原因。

在美国，每年都有很多公司由于研究一种抗癌药而最终没有成功上市而走向破产，这似乎在资本市场也成了资本家的赌场。

然而，随着人工智能的不断进化，这个漫长又花费巨大的过程可能会被缩短很多。机器可以帮助人们找到更加合适的配方，甚至甚至根据病人的基因数据找到更加合适的临床患者。

随着精确医疗的不断推进，无论是癌症还是其它疾病都会更加看重对基因的治疗方法，这就需要大量的数据与大量计算的结果。

无论是医生还是患者都会遇到两套甚至是多套的治疗方法，而在以往，遇到选择困难症，我们会依靠医生，相信他们能做出最好的选择，因为医生至少有两个法宝：权威临床指南（比如NCCN指南）和自己的经验。

但到了精准医疗时代，这两个法宝都受到了挑战。

首先，指南一般根据临床试验结果，提供对“一类患者”的主流治疗方案推荐，但这不是对所有患者的最优疗法。这就像中学老师，上课往往针对“中等生”，结果优等生觉得无聊，差等生听不懂，一半的学生都在浪费时间。

因此，要给每个患者最好的治疗，还得靠医生经验来调整。

但是，这种经验是否可靠呢？由于最近治疗方案日新月异，新药出现得太快，信息呈现爆炸性增长，医生不可能有足够多时间来消化和练习，而等练习够了的时候，完全不同的新药又来了，指南又换了。有20年丰富化疗经验的主任医师，遇到靶向药物和免疫药物，也得从头学起，虽然以往的经验依然有价值，但大打折扣。

这不是中国的问题。即使在美国，癌症患者如果看3个同样权威的医生，极有可能得到3种不同的治疗方案。应该相信谁呢？

所以，利用人工智能不仅仅是可以降低药品研发的成本，更可以为之后的治疗方向提出更加明确的方案。

这是一本对癌症的普及书籍。当你阅读完这本书之后，你会对癌症这个病有了一个全新的认识。

对于癌症的认识很多人还停留在10年前甚至是上个世纪的认识之中，然而，对于不同癌症的命名、诊断与治疗都有了几代的演进。对于很多的癌症在初期的治疗方案已经非常成熟，虽然可能不能完全治愈，但5年甚至是10年以上的存活率已经非常高了。（注：为什么是5年或者是10年而不是更长时间，这是因为时间越长，发生的变故就越大，因为患者很可能第6年的时候死于交通意外，而不是癌症）

对癌症治疗的方式，人们应该逐渐转换成，合理的控制他而不是完全的治愈，这就像现代社会很多人有高血压或糖尿病一样，但是却很少有人甚至是没有人会认为这是一个马上要死亡的病。 在很多时候，面对病情的态度远比一套治疗方案要更加的重要。

癌症新疗法的治疗机制

1.影响肿瘤细胞DNA、蛋白质合成及细胞生长周期：
大多数抗肿瘤药物为细胞周期特异性药物，主要伤杀处于增殖期的肿瘤细胞，特别是S期和M期细胞最为敏感。丹参的成分丹参酮对肿瘤细胞DNA合成有抑制作用。丹参酮作用于肿瘤细胞分裂的S期，其机理是抑制肿瘤增殖细胞核抗原(PCNA)表达升高和DNA多聚酶D活性。西洋参多糖能有效阻止肝癌细胞S期的DNA合成。
2.直接抑制或杀死肿瘤细胞：
中药姜黄的主要成分姜黄素，对人胃腺癌细胞SGC-7901有浓度依赖性的细胞病毒作用，明显抑制SGC-7901细胞增殖，同时具有一定的杀伤作用。电镜下可见细胞出现线粒体肿胀，内质网扩张，细胞溶解坏死。
许多抗肿瘤和扶正中药(如：莪术、淫羊藿、人参、绞股蓝等)及其方剂是通过改变癌细胞DNA和蛋白质代谢，降低S期细胞的比例来影响肺腺癌细胞增殖与分化的。
3.对抗致癌启动子：
自从提出化学致癌的二阶段或多阶段学说以来，在环境中的致癌启动子(Promoter)具有很重要的意义。开发抗致癌启动子的药物对防治肿瘤有积极作用。用强力致癌剂TPA诱发的EB病毒早期抗原(EBV-EA)作为指标的协同性一次筛选法，发现筛选皂荚、藤瘤、薏苡仁、三七等中药中含有对抗致癌启动子的成分。
4.影响肿瘤细胞端粒酶活性：
端粒酶(telomorase)是一种RNA逆转录酶，能以自身RNA为模板催化合成染色体端粒，从而延长细胞寿命。端粒酶是肿瘤特异标志物，即肿瘤细胞端粒酶表达，正常体细胞则为阴性。肿瘤细胞由于缺乏调节端粒酶的机制，因而有无限增殖的能力。因此，调节端粒酶活性成为治疗肿瘤的新的探索途径。端粒酶又是一种可调节酶，外加因素干预可抑制端粒酶表达。因此，有人提出以端粒酶作为靶的肿瘤治疗新策略。如果某一药物仅抑制端粒酶活性而不影响正常细胞，那将是一种极理想的抗癌药。C.Mounter(1994)就提出了以抑制端粒酶为目的的治疗肿瘤新概念。
5.诱导肿瘤细胞凋亡：
细胞凋亡(apop to sis)又称程序性细胞死亡(programmed cell death)，是指机体为维护内环境稳定，通过启动自身遗传机制(主要是通过激活内源性DNA内切酶)而发生的自发的、主动的死亡。它是细胞固有的程序化现象，其意义主要是：1.将机体的组成成分限制在生理需要的范围内，使细胞增生和细胞死亡处于动态平衡状态，以保持细胞总数相对稳定;2.清除损伤、衰老和多余的细胞，防止细胞癌变;3.维持正常胚胎发育和免疫系统中的克隆选择。细胞凋亡是机体免疫自稳和免疫监视功能的重要组成部分，对肿瘤的发生、发展及药物治疗有重要影响。
6.诱导肿瘤细胞分化：
诱导肿瘤细胞分化是国际上肿瘤治疗研究的热点和新途径。其基本特点在于不是杀伤肿瘤细胞，而是诱导肿瘤细胞分化为正常细胞或接近正常细胞甚至抗肿瘤细胞。我国学者在10多年来，已进行中药诱导肿瘤细胞分化的研究。已发现了几十种中药提取物显示出诱导肿瘤细胞分化的作用。这在补益类、理血类、清热类、泻下类中药中均有。举例如下：1.甙类：人参皂甙、三七皂甙、淫羊藿甙、高山黄芩甙(臭茉莉花含有)、大豆甙元;2.多糖类：茯苓素(从茯苓多糖粗提物中提取的一组小分子化合物)，黑菇多糖。
7.调节肿瘤细胞信号通路：
信号系统的研究是细胞生物学前沿，而且肿瘤生物学也更新了许多观念。机体内任何化学物质，如激素、神经介质、生长因子以及各种药物分子，都不可能直接进入细胞产生效应，必须和细胞相关受体结合，经信号转移，在细胞内生成相关第二信号系统，把信号传递到靶部位而产生作用。
因此，从信号通路的角度研究中药抗癌机理具有重要意义。通过调控细胞信号系统来设计和发展新型抗肿瘤药物倍受科学家重视，也是国际上研究热点之一。因此，许多专家学者认为信号系统中的这种正负调控与中医阴阳调控学说相符合。

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