曹雪涛院士Cancer,Cell揭示癌症转移机制(不健康饮食方式会引发哪些危害)

曹雪涛院士Cancer,Cell揭示癌症转移机制

2016年08月28日讯 第二军医大学、中国医学科学院的研究人员证实，肿瘤外泌体RNAs通过激活肺泡上皮TLR3招募中性粒细胞促进了肺转移前微环境形成。

我国著名的免疫学家曹雪涛（Xuetao Cao）院士是这篇论文的通讯作者。曹雪涛现任职浙江大学医学院、中国医学科学院、第二军医大学，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等国内外知名杂志发表论文200多篇。2013年当选为Cell杂志的编委。

癌症是由多种细胞、因子共同作用产生的，它存在于一个复杂的细胞生态系统中，即肿瘤微环境。在肿瘤转移过程中，微环境对于转移的肿瘤细胞的存活与增殖都是必需的。已有研究表明肿瘤细胞的转移具有器官特异性，说明特定的器官可能具有更适合肿瘤细胞转移的环境。研究肿瘤的分子环境有助于找出一些可以阻止肿瘤细胞转移的新靶点。

肺癌是当今全球范围内危害性最大的疾病之一，高发病率和高致死率使其成为“生命杀手”。据世界卫生组织统计，肺癌的5年存活率仅为15%。而且，随着吸烟人数的不断上升和环境的持续恶化，肺癌发病率呈上升趋势。在我国，每年约有40万人死于肺癌。多年的研究证实，肺癌的发生发展及侵袭转移除了和肺癌的自身特性相关，也和肺癌微环境有着密切的关系。

在这篇文章中研究人员证实，肺上皮细胞通过TLR3感知肿瘤外泌体RNAs，对于启动中性粒细胞招募及肺转移微环境形成起至关重要的作用。在自发性转移模型中TLR3缺陷小鼠显示肺转移减少。机制研究证实，原发肿瘤来源的外泌体RNAs富含小核RNA（small nuclear RNAs，snRNAs），在肺上皮细胞中激活TLR3，由此诱导了肺脏中的趋化因子分泌，促进了中性粒细胞招募。

新研究鉴别出了肿瘤外泌体RNAs和宿主肺上皮细胞TLR3激活这一转移信号轴，为控制癌症肺转移提供了潜在的靶点。

同济大学生命科学与技术学院和上海市肺科医院临床转化中心张帆课题组在《Oncotarget》杂志上发表研究成果，首次揭示了组蛋白去甲基化酶KDM1A/LSD1促进非小细胞肺癌侵袭和转移的一个新机制：KDM1A通过移除特异的组蛋白修饰H3K4me2来沉默TIMP3（一种基质金属蛋白酶的抑制蛋白）基因的转录， 导致细胞外基质（ECM）中基质金属蛋白酶MMP2的表达增加，和细胞内JNK蛋白激酶活性的增强，从而促进非小细胞肺癌的侵袭和转移（同济大学Oncotarget发表文章 解析癌症侵袭转移新机制 ）。

2015年3月25日，清华大学罗永章课题组的研究人员在国际癌症研究领域著名期刊《Clinical Cancer Research》发表了一项研究成果，阐明了miR-30s对肺癌转移前微生境的一种新型调节机制，表明miR-30s不仅是肺癌抗转移治疗一种有前景的靶标，而且还是肺癌转移的指标（清华教授《Clinical Cancer Research》发表肺癌新成果 ）。

2014年，天津医科大学、德克萨斯大学西南医学中心的研究人员证实， Aiolos通过沉默p66Shc转录促进了癌细胞非贴壁依赖性（Anchorage Independence）生长和转移。这一研究发现发表在Cancer cell杂志上（天津医科大学Cancer cell发表癌症新文章 ）。

不健康饮食方式会引发哪些危害

1】Cell Metab：科学家找到高脂饮食、肥胖与心血管疾病之间的直接关联

DOI： 10.1016/j.cmet.2017.01.008

肥胖和高脂饮食会导致免疫系统发生有害激活，增加心脏疾病风险。伦敦玛丽女王大学的研究人员最近将他们的这一发现发表在国际学术期刊Cell Metabolism上。

之前研究曾发现肥胖会导致血压和胆固醇水平升高，这两个都是心脏疾病的风险因素。现在研究人员认为肥胖还会触发免疫应答增加心脏病发作风险。这些发现或可帮助开发靶向炎症降低心脏病风险的新疗法。

在这项研究中共有1172名正常人、超重和肥胖者的血液样本，研究人员发现肥胖个体血液中T细胞的水平更高。通过对相同人群进行脂肪分布测量他们还发现身体中部脂肪更多的人与大腿和下半身脂肪更多的人相比，身体中部脂肪更多的人体内有更多的T细胞。

T细胞是免疫应答过程中的重要细胞类型能够保护机体对抗感染。但是这些细胞也会引起炎症加重一些心血管疾病的病情。比如，T细胞会促进动脉粥样硬化疾病中脂肪斑块在动脉的聚集，可能导致心脏病发作或中风。

【2】可怕！不健康的饮食方式或可致超过40万人因心血管疾病死亡！

原始出处：Unhealthy diets linked to more than 400，000 cardiovascular deaths

近日，在举办的2017年美国心脏协会流行病学与预防/生活方式和心血管代谢健康分会上，来自华盛顿大学的研究人员通过研究表示，仅2015年，缺乏健康饮食或者摄入大量不健康食物或许和40多万心脏和血管疾病的发生直接相关。

研究者指出，摄入高水平有利于心脏健康的食物，或者少摄入盐和反式脂肪，或许每年会挽救成千上万名美国人的生命。研究人员Ashkan Afshin教授说道，健康食物的摄入水平较低，以及不健康饮食组分摄入水平较高或许是美国人群因心血管疾病死亡的主要因素，这些健康食物包括坚果、蔬菜、全谷类食物和水果，而不健康的膳食组分包括盐分和反式脂肪。

这项研究中，研究人员对全球的疾病负担、机体损伤以及风险因素之间进行了一项最新研究分析，结果表明，在美国近乎一半的心血管疾病死亡都能够通过改善饮食来预防；而这项研究设计的目的就在于阐明饮食影响心脏和血管疾病的机制，研究依赖于1990年至2012年美国国家卫生和营养的调查数据，相关的食物供应数据来自美国粮食农业组织和其它来源等。

【3】Science：不健康饮食有可能危及子孙

原文报道：Your poor diet might hurt your grandchildren’s guts

现在有一个新的理由可以说服你吃蔬菜。人体肠道内上千亿的微生物以蔬菜中的纤维素作为营养来源，并给我们提供能量。如果纤维素的摄入量下降，大量细菌将不能存活。如今，一项研究通过对几代小鼠连续饲喂低纤维的饲料，发现它们肠道内的微生物多样性随着代际的流传越来越少。这对我们人类的饮食习惯也起到了一定的暗示作用，同时，也可能解释了为什么西方发达国家的人群高发免疫性疾病以及肥胖症。

在人类狩猎采集到早期耕种的时代，每日的纤维素摄入量是如今的三到四倍。这差距在美国尤为明显。研究者们指出，发达国家的人体内微生物多样性相比发展中国家的人要少30%，这很有可能是由于纤维素摄入量不足导致的。

这项新的研究在小鼠水平证实了这说法。Sonnenburg教授与同事们将小鼠在无菌环境中培养，之后给他们喂人类的粪便，使之肠道内定殖人类的肠道微生物。当饲喂低纤维素饲料时，动物们肠道内的微生物多样性发生了明显的下降（60%）。之后，这部分小鼠进行交配，繁殖后代小鼠。结果显示，它们的后代小鼠肠道内竟然没有微生物！作者解释说这是因为亲本肠道内的微生物数量已经低到一定程度，因而无法通过分娩，哺乳等方式传给子代。

【4】孕期饮食不健康容易导致儿童多动症

新闻阅读：Unhealthy diet during pregnancy could be linked to ADHD

一项新研究发现，孕期的高脂肪、高糖饮食可能与儿童多动症相关。

在英国，儿童早发的行为问题(如说谎、好斗)和注意力不集中或多动障碍(ADHD)是儿童心理健康的主要原因。这两种障碍往往会一前一后发生(超过40%的有行为障碍儿童也同时伴有注意缺陷多动障碍)，这与产前母亲痛苦或营养不良等经历相关。

这个新研究的参与者来自“90年代的孩子们”，研究显示，与81名有较少行为问题的儿童相比，83名儿童有早发性的行为问题。研究人员评估母亲的营养如何影响IGF2的表观遗传变化(或DNA甲基化)，该基因（IGF2）参与涉及注意力不集中的胎儿发育和大脑发育区域 -小脑和海马。值得注意的是，在荷兰二战期间，IGF2的DNA甲基化被发现在孕妇体内，这些母亲在此期间忍受着饥饿之灾。

【5】Cell Rep：这么可怕！高糖饮食或让人寿命变短？

doi：10.1016/j.celrep.2016.12.029

近日，来自伦敦大学学院等机构的研究人员通过研究发现，有高糖饮食史的果蝇或许寿命较短，甚至改善果蝇饮食后结果依旧不变，这或许是因为不健康的饮食能够驱动果蝇基因表达的长期重编程效应，相关研究刊登于国际杂志Cell Reports上。

文章中，研究者发现，在果蝇早期生活中给予其高糖饮食能够抑制一种名为FOXO基因的活性，从而诱发长期的效应，FOXO基因对于多种类型有机体的长寿非常重要，包括酵母、果蝇、线虫以及人类等，因此研究者认为这项研究发现具有广泛的意义。

研究者Adam Dobson博士表示，饮食史对于机体健康具有长期的效应，如今我们阐明了其中的一种机制，我们认为，高糖饮食引发的果蝇机体基因重编程或许在其它动物机体中也发生，但我们并不清楚这种现象是否在人类机体中也存在，但种种迹象表明，这种现象在人类机体中也会发生。

【6】Genome Med：怀孕期间母亲高脂肪饮食或可影响婴儿肠道的微生物组

doi：10.1186/s13073-016-0330-z

母亲在怀孕期间的饮食会影响“寄居”在婴儿肠道中的微生物群落—微生物组；近日来自贝勒医学院的研究人员通过研究发现，怀孕期间进行高脂肪饮食的孕妇所生的孩子机体中肠道微生物组和非高脂肪饮食孕妇所生孩子机体肠道的微生物组有着明显的不同，相关研究刊登于国际杂志Genome Medicine上，这项研究非常重要，因为肠道微生物组能够影响婴儿免疫系统的发育以及其从食物中获取能量的能力。

研究者Kjersti Aagaard教授说道，此前研究中我们发现，怀孕期间进行高脂肪饮食的非人类灵长类动物分泌的乳汁会影响后代肠道微生物组长达一年时间，而我们想通过对人类进行研究来找到答案；随后研究者对来自美国一个具有代表性的孕妇群体进行研究，他们让157位母亲回答了调查问卷中的一系列问题，此前研究者证实，快速的饮食调查问卷可以帮助有效鉴别女性在怀孕期间所摄入的饮食类型。

【7】高脂饮食致大脑“挨饿”

德国马克斯－普朗克新陈代谢研究所28日发布公报说，最新研究发现高脂饮食会对实验鼠大脑产生影响，让大脑因无法获得充足的葡萄糖而“挨饿”，长期持续可能会导致糖尿病。

研究人员发现，被喂食高脂肪食物后，实验鼠血脑屏障处的葡萄糖转运蛋白GLUT1很快减少，大脑出现了缺糖的情况，特别是在控制新陈代谢的下丘脑和负责学习和记忆的大脑皮层处。

缺少能量的大脑会对此做出反应：血管内皮生长因子VEGF开始促进GLUT1形成，并将GLUT1直接释放在血脑屏障处，使其更好地为大脑运送葡萄糖。

【8】高盐或高糖饮食会让你快速患高血压

新闻阅读：The downside of your sweet and salty addiction could be rapid-onset high blood pressure

食用果糖是一种水果衍生的糖类，它在许多含糖饮料和加工食品中都存在。在美国和世界各地食用果糖与许多流行病如糖尿病、肥胖、代谢综合征和高血压都有关。近期一项新研究发现果糖大量存在于美国饮食中，可促使个体快速患上盐敏感性高血压。

“大多数美国成年人会从添加的糖中消耗10%或更多的总热量。”Kevin Gordish博士说。因为在美国的饮食中饮料是最常见的添加糖来源，研究人员进行了一项实验，该实验将大鼠分为两组，第一组大鼠喂养含有20%果糖的饮用水用来模拟人类软饮料过度消费。第二组大鼠除食物外用白开水喂养两周。在第二周期间，第一组大鼠在它们的饮食中还额外添加了盐。

“第一组大鼠在第二周期间引入果糖和高盐的特定组合从而引起血压迅速增加，导致高血压发生。果糖相关的高血压与增加的钠潴留，减少的钠排泄，以及帮助清除体内多余盐分的因素减少有关。我们观察到果糖相关的高血压仅仅由有果糖和高盐的饮食引起的，这种饮食并不是一个正常的盐饮食。”Gordish说。“在美国饮食中大量摄入的果糖可导致正常大鼠迅速出现盐敏感性高血压。果糖相关高血压明确是由于果糖(而不是葡萄糖)引起的。此外，果糖对肾有不同程度的有害影响，而相同数量的葡萄糖不见得如此。”

【9】Nature：揭秘高脂饮食如何影响个体结肠癌的发生

doi：10.1038/nature17173

近日，刊登于国际著名杂志Nature上的一项研究报告中，来自美国达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的研究人员通过研究揭示了高脂肪饮食如何促使肠道内皮细胞更加易于癌变，研究者发现，肥胖、高脂肪及高卡路里饮食是引发许多类型癌症的明显风险因子。

文章中，研究者Semir Beyaz指出，对小鼠进行研究我们发现，高脂肪饮食可以驱动肠道干细胞数量激增，同时也会产生一系列其它同干细胞行为非常类似的细胞，也就是说这些细胞可以进行无限期地繁殖并且分化成为其它类型的细胞，这些干细胞及干细胞样细胞更加易于引发肠道肿瘤。此前研究发现，肥胖个体更易于患结直肠癌，而且肠道干细胞更易于积累突变引发结肠癌，这些干细胞位于肠道内侧，名为上皮细胞，其可以产生多种类型的细胞从而形成上皮结构。

文章中研究者对健康小鼠喂食以60%脂肪含量的饮食长达9-12个月，同时调查了小鼠机体中肠道干细胞和肥胖相关癌症之间的关联，典型的美式饮食中通常包含有20%-40%的脂肪，而高脂肪饮食的小鼠体重指数可以增加30%-50%，同时相比正常饮食的小鼠而言，这类小鼠更易于发生肠道肿瘤。高脂肪饮食的小鼠通常在肠道干细胞上会表现出明显的改变，相比正常饮食的小鼠而言，其不仅拥有较多的肠道干细胞，而且这些干细胞可以自行运转。

【10】Cancer Res：西方糖类饮食或增加乳腺癌发生及转移的风险

新闻阅读：Sugar in western diets increases risk for breast cancer tumors and metastasis

近日，发表在国际杂志Cancer Research上的一项研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员通过研究发现，典型的西方饮食中大量糖的摄入或可增加个体换乳腺癌及癌症向肺部转移的风险，文章中研究者阐明了膳食糖类对名为12-LOX（12-脂氧合酶）的酶类信号通路的效应。

研究者Peiying Yang表示，我们发现，相比进行无糖淀粉饮食的小鼠而言，机体中蔗糖摄入量和西方饮食水平相当的小鼠或许会增加机体肿瘤生长和转移的风险，而这种效应部分取决于12-LOX及相关脂肪酸12-HETE水平的增加。此前流行病学研究结果显示，膳食糖类摄入或对乳腺癌的发生产生重要影响，而炎症被认为扮演着重要的角色。

研究者Lorenzo Cohen博士表示，当前研究调查了在多种小鼠模型中，膳食糖类摄入对机体乳腺肿瘤发生的影响，同时我们还阐明了其中所涉及的机制，尤其是果糖、蔗糖和含高水平果糖的玉米糖浆都会促进乳腺癌中12HETE的产生及癌症向肺部的转移。同时他们还指出，膳食糖类可以诱导12-LOX信号从而增加乳腺癌发生及转移的风险。

单细胞转录组测序揭秘成纤维细胞促癌机制

2021年1月1日，中国医学科学院基础医学研究所/北京协和医学院赵林、韩钦、王晓月和赵春华教授课题组合作在? Theranostics ?(IF:11.556 )上发表文章，鉴定了与胃癌（GC）患者临床表现差紧密相关的成纤维细胞亚类并阐明了其作用机理。文章发现炎症肿瘤相关成纤维细胞（iCAFs）和胞外基质肿瘤相关成纤维细胞（eCAFs）分别与胃癌中的 T 细胞和 M2 型巨噬细胞密切互作，促进肿瘤发育和侵袭转移。该研究挖掘了 CAFs 在胃癌进展中的关键作用，为胃癌治疗提供了潜在靶点。

单细胞转录组测序揭示一类与胃癌临床表现差有关的促侵袭肿瘤相关成纤维细胞

Single-cell RNA sequencing reveals a pro-invasive cancer-associated fibroblast subgroup associated with poor clinical outcomes in patients with gastric cancer

【发表期刊】 Theranostics

【影响因子】 11.556

【发表单位】 中国医学科学院基础医学研究所/北京协和医学院

研究背景

据2020年统计，胃癌（GC）是全球发病率第五，死亡率第四大癌症，晚期患者生存期中值不超过一年，对胃癌治疗的改善迫在眉睫。近些年来针对肿瘤基质细胞的药物层出不穷，但只对一小部分患者和肿瘤类型有疗效。大量研究表明肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）具有促癌作用，可能作为肿瘤治疗的潜在靶标。但 CAFs 在胃癌中的异质性和作用机制仍不清楚，这阻碍了针对 CAFs 的药物研发。为此，本文针对该问题，对 CAFs 在胃癌组织中的类型、功能和时空分布进行了综合分析。

研究思路

主要结论

研究人员对8例胃癌早期患者（3名肠型，3名弥漫型和2名混合型）肿瘤组织及其癌旁胃粘膜组织进行了单细胞转录组测序，得到36,897个细胞转录组数据，分为七大细胞类型：上皮细胞，内皮细胞，成纤维细胞，T 细胞，B 细胞，巨噬细胞和肥大细胞（图2）。通过对肿瘤细胞及其微环境的分析，比较癌组织与癌旁基质细胞差异和亚类分析得到了以下主要结论。

1.?胃癌上皮细胞具有患者间异质性

上皮细胞是肿瘤细胞的主要来源，亚群分析显示上皮细胞在患者间有很大异质性（图3A-C）。差异富集分析显示肿瘤上皮细胞中高表达细胞增殖，伤口响应和 NF-κB 通路等恶性发育相关基因。并且一定比例的肿瘤上皮细胞中表达部分上皮间质转化（p-EMT）标记基因（图3D-E），作者将该群注释为 EMT 细胞群（图3F），EMT 状态是与肿瘤进展侵袭相关的重要标志物。

2.?胃癌中存在内皮间质转化（EndMT）

内皮细胞是血管组织和淋巴管组织的重要组成。作者对内皮细胞进行亚群分析，定义了1个淋巴内皮亚群和11个血管内皮亚群（图4A-B）。差异富集分析显示肿瘤内皮细胞中高表达细胞粘附和胞外基质重组通路（图4C）。亚群分析显示4号亚群表达内皮细胞特征基因的同时，也表达成纤维细胞特征基因（图4D-G）。进一步拟时序分析表明4亚号群是一类从内皮细胞到间质细胞过渡的细胞亚群（EndMT）（图4H, I）。有研究表明 EndMT 在肿瘤进展中起作用。该数据的差异富集分析也显示 EndMT 细胞在胃癌中高表达肿瘤发育通路。这些数据都表明 EndMT 可能参与了胃癌发育过程中的血管再生。

3.?成纤维细胞亚类促进肿瘤侵袭

成纤维细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，作者将成纤维细胞群分为肌成纤维细胞、周细胞、胞外基质 CAFs（eCAFs）和炎症 CAF（iCAFs）（图5A-B）亚群。差异富集分析明确了四种成纤维细胞尤其是其中两种 CAFs 在肿瘤进展中的作用（图5C）。iCAFs 高表达炎症响应通路，表明 iCAF 可能与免疫细胞相互作用；eCAFs 中高表达肿瘤侵袭基因以及胞外间质（ECM）重塑通路（图5D），其中高表达的 POSTN 基因与肿瘤预后差有明显相关性（图5E）。研究人员还通过免疫组化确定 eCAFs 和 iCAFs 都富集在肿瘤腺体周围和肿瘤侵袭界面。以上分析都表明 eCAFs 和 iCAFs 可以促进肿瘤进展和侵袭。

4.?胃癌微环境具有免疫抑制性

为了解析胃癌免疫微环境，研究人员对免疫细胞进行了分群。T 细胞被注释为8个亚类，肿瘤中高表达耗竭 T 细胞和调节 T 细胞（Tregs）亚群（图6A-B），免疫组化验证显示耗竭 T 细胞和 Tregs 在肿瘤淋巴结中富集（图6C-D）。B 细胞和巨噬细胞亚群在癌旁和癌组织中都有明显差别，其中初始 B 细胞在肿瘤中呈凋亡状态，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表达淋巴细胞迁移、抗原呈递等免疫细胞浸润调节通路。

5.?胃癌微环境细胞间的动态互相作用

作者用 CellPhoneDB 分析对胃癌微环境细胞间的动态互相作用进行了分析，发现癌组织及癌旁组织中内皮细胞，成纤维细胞和免疫细胞间强烈互作（图7A-C）。其中 iCAFs 通过趋化因子、炎症因子及免疫调节受体配体与免疫细胞互作，负责淋巴细胞招募，免疫组化显示 iCAFs 定位在肿瘤的淋巴结样组织中（图7D）。而 eCAFs 则与 M2 型巨噬细胞显示共定位（图7E），体外培养和 Transwell 实验也证明 eCAF 增殖能力较强且可以招募 M2 巨噬细胞。另外，研究还发现弥漫型胃癌呈现四高表型（高上皮间质转化（EMT），高基质细胞占比，高免疫细胞浸润，高 T 细胞耗竭），导致弥漫型胃癌具有免疫抑制型微环境和较差的临床预后。

总结

文章通过8例胃癌早期患者的胃癌和癌旁样本单细胞转录组测序，解析了胃癌异质性，并重点分析了成纤维细胞对肿瘤微环境中免疫、侵袭、转移和血管再生的调节作用，发现 iCAFs 通过趋化因子招募 T 细胞浸润肿瘤，而 eCAFs 可以重塑胞外基质，吸引 M2 型巨噬细胞促进肿瘤侵袭和转移。该研究为胃癌患者提供了预后依据，还发现了可能作为胃癌治疗的靶向细胞类型。

参考文献 ：

Li X, Sun Z, Peng G, Xiao Y, Guo J, Wu B, Li X, Zhou W, Li J, Li Z, Bai C, Zhao L, Han Q, Zhao RC, Wang X. Single-cell RNA sequencing reveals a pro-invasive cancer-associated fibroblast subgroup associated with poor clinical outcomes in patients with gastric cancer.? Theranostics . 2022 Jan 1;12(2): 620-638. doi: 10.7150/thno.60540. PMID: 34976204; PMCID: PMC8692898.

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