曹雪涛院士、张纪岩研究员PNAS发布重要免疫成果(曹雪涛的主要成就)

曹雪涛院士、张纪岩研究员PNAS发布重要免疫成果

2016年08月28日讯 来自中国医学科学院、军事医学科学院的研究人员证实，RNF122通过靶向RIG-I CARDs介导RIG-I降解，抑制了抗病毒I型干扰素生成。这一研究发现发布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

我国著名的免疫学家曹雪涛（Xuetao Cao）院士和军事医学科学院基础医学研究所的张纪岩（Jiyan Zhang）研究员是这篇论文的共同通讯作者。

曹雪涛现任职浙江大学医学院、中国医学科学院、第二军医大学，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等国内外知名杂志发表论文200多篇。2013年当选为Cell杂志的编委。

近期，曹雪涛院士连接发表了多篇引人注目的研究论文。7月19日，他在Immunity杂志上发表了一篇综述文章，探讨了翻译后修饰对于天然免疫的控制（曹雪涛院士Cell子刊：当免疫遇上翻译后修饰）。8月8日，曹雪涛院士领导第二军医大学、中国医学科学院的研究人员证实，肿瘤外泌体RNAs通过激活肺泡上皮TLR3招募中性粒细胞促进了肺转移前微环境形成。这一研究发现发布在Cancer Cell杂志上（曹雪涛院士Cancer Cell揭示癌症转移机制）。

张纪岩研究员主要从事炎症调控信号转导机制的研究。2015年11月，她与军事医学科学院、河南大学等处的研究人员一起证实，AMPK磷酸化RACK1通过推动Atg14L-Beclin 1-Vps34-Vps15复合物形成促进了自噬。这一研究发现发布在《Cell Reports》杂志上（军事医学科学院Cell子刊发表自噬新成果 ）。

在这篇PNAS新文章中，曹雪涛、张纪岩和合著作者们指出，病毒RNA的细胞质天然感受器RIG-I受到严格地调控，以适当维持免疫稳态，在启动天然抗病毒反应有效清除RNA病毒之外防止过度的炎症反应。一些翻译后修饰，尤其是泛素化对于调控RIG-I的活性至关重要。越来越多的证据表明，E3连接酶在各种细胞过程，包括细胞增殖和天然抗病毒信号中发挥重要作用。

在这里，他们通过在RNA病毒感染细胞中质谱法筛查RIG-I互作蛋白，确定了E3泛素连接酶RNF122直接与小鼠RIG-I发生了互作。RNF122的跨膜结构域结合了RIG-I的半胱氨酸天冬酰胺特异蛋白酶活化募集结构域（caspase activation and recruitment domains，CARDs） ；这种互作有效地触动了RNF122的RING finger结构域，将Lys-48连接的泛素传递至RIG-I CARDs的Lys115和Lys146残基上，促进了RIG-I降解，导致RIG-I下游信号显著受到抑制。

研究人员证实RNF122在各种免疫细胞中广泛表达，其优先表达于巨噬细胞中。RNF122缺陷可选择性提高巨噬细胞中RIG-I触动的I型IFNs和促炎症细胞因子生成。RNF122缺陷小鼠I型IFNs生成增高，更加抵抗致命性RNA感染。

因此，研究结果证实了RNF122通过靶向RIG-I的CARDs，介导蛋白酶体降解RIG-I，充当了RIG-I触发天然抗病毒反应的一个选择性负调控因子。新研究概述了E3连接酶调控天然感受器RIG-I控制他天然抗病毒免疫的一条途径。

曹雪涛的主要成就

曹雪涛院士对树突状细胞（DC）的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗开展了比较系统深入的创新性基础研究和临床应用研究。发现了一种具有重要免疫调控功能的新型DC亚群，且发现成熟DC在基质作用下能进一步增殖和分化；提出了DC的免疫调控新机制并发现其具有两类新的功能。从DC自主发现124条全长新基因并研究了20余条的功能，发现的12种新分子获得HUGO正式命名。提出了免疫与基因治疗肿瘤的新途径并开展了其应用研究。
在国内完成的工作以通讯作者在Nat Immunol、Blood、J Immunol、Cancer Res、JBC等SCI收录杂志发表论文101篇（影响因子>5分有27篇，其中10分以上6篇、28分一篇），主编专著3部，是国家973免疫学项目及国家自然科学基金重大项目的负责人。
以第一申请人申报国家发明专利16项，合作申请27项， 已经获得授权13项。牵头研制的4种生物高技术产品已试用于临床（其中2种已获国家新药证书）。
1998年4月发现第一条基因，曹雪涛率领免疫学教研室已做了50000多个基因片断测序，其中有3000多个片断为人类首次发现，已获得人类全长新基因124条。
1995年开始，他把树突状细胞作为主攻方向，使其成为一项包括免疫学、肿瘤学、人类基因组计划、基因免疫治疗等学科共同交叉的立体性课题研究。
2004年，曹雪涛领衔的第二军医大学免疫学研究所首次在国际上发现的一种具有独特调控功能的新型树突状细胞亚群的研究成果在国际顶级学术杂志《自然·免疫学》上以封面论文的形式发表，成为该杂志创刊以来首次刊登由我国科学家自主取得的创新性成果，并得到了国际免疫学界的高度评价。 如何在基础免疫研究的核心领域、关键技术上拥有自主知识产权，实现我国的免疫学事业的根本性突破？曹雪涛敏锐地发现，树突状细胞是人体内数量极少且功能最强的抗原提呈细胞，它为人体建立起一套完善的免疫学“防御机制”。如果在这一方面的研究取得突破，将为设计新型疫苗提供新的思路和策略。
来自第二军医大学、中国医学科学院和浙江大学医学院的研究人员，发现一种名为 lnc-DC 的长链非编码 RNA 控制了人类树突状细胞的分化。这些重要的研究结果在线发表在2014年4月18日的《科学》（Science）杂志上。领导这一研究的是我国著名的免疫学家曹雪涛（Xuetao Cao）院士。在这篇新论文中，研究人员利用广泛接受的、诱导外周血单核细胞分化为人类树突状细胞的模型，进行转录组微阵列分析和 RNA 测序，鉴别出了唯独表达于人类 DCs 中的一种长链非编码 RNA: lnc-DC 。他们证实抑制 lnc-DC 可破坏体外人类外周血单核细胞以及体内的小鼠骨髓细胞分化为 DC，并减小了 DCs 刺激T细胞激活的能力。进一步的机制研究证实， lnc-DC 是通过激活转录因子 STAT3 来介导这些效应的。 lnc-DC 直接结合到细胞质中的 STAT3 上，通过阻止 STAT3 结合 SHP1 及被去磷酸化，促进了 STAT3 tyrosine-705 位点磷酸化。新研究确定了一个调控 DC 分化的 lncRNA ，并扩宽了已知的 lncRNA 作用机制。
原始出处：Pin Wang, Yiquan Xue, Yanmei Han, Li Lin, Cong Wu, Sheng Xu, Zhengping Jiang, Junfang Xu,Qiuyan Liu, and Xuetao Cao.The STAT3-Binding Long Noncoding RNA lnc-DC Controls Human Dendritic Cell Differentiation. Science, 18 April 2014; DOI:10.1126/science.1251456

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