根除癌症干细胞的Wnt抑制剂

2016年08月27日讯 最近，一个团队--包括日本国立癌症中心（NCC）、日本理化学研究所生命科学技术中心（CLST）和日本Carna生物科学公司联合宣布，他们开发了一个新的小分子Wnt抑制剂，命名为NCB-0846。Wnt信号是癌症干细胞（CSC）发展的一条关键的通路。该抑制剂可为药物难治性大肠癌患者，提供一种新的治疗方案。相关研究结果发表在《Nature Communications》杂志。

大肠癌是导致癌症死亡的主要原因，每年导致全球约700000人死亡。超过90%的大肠癌在Wnt信号组件基因中携带体细胞突变，如腺瘤结肠息肉（APC）抑癌基因，从而导致Wnt信号的组成性激活。这反过来又造成CSCs的产生，它们通常可对常规化疗产生耐药性。因此，阻断Wnt信号的治疗药物，有可能根除癌症干细胞，并治愈疾病。然而，尽管有丰富的资料数据，并对相关研究和研发有大量投资，但目前却没有Wnt抑制药物被纳入临床实践。

NCC研究人员先前研究了T细胞因子4（TCF4）和β-catenin转录复合物的组件，并将Traf2-和Nck-相互作用蛋白激酶（TNIK）确定为TCF4/β-连环蛋白复合物的一个重要调控元件。TNIK在通路的最下游部分调节着Wnt信号，据预计，即使在携带APC基因突变的大肠癌细胞中，其药理抑制也能阻断这个信号。

NCC和Carna的研究人员筛选了一个激酶复合物文库，随后进行了先导物优化，从而导致了NCB-0846的发现，它可以抑制IC50值为21纳米的TNIK的激酶活性。RIKEN CLST研究人员进行的X射线晶体结构分析发现，NCB-0846可结合一个无效构象的TNIK，这对于Wnt抑制可能是必不可少的。

NCB-0846是口服给药，可抑制患者来源的大肠癌异种移植物的生长。NCB-0846可抑制大肠癌细胞的各种CSC活性，以及它们的CSC标志物的表达。

NCC研究院化疗和临床研究部主任Tesshi Yamada博士说：“NCB-0846这些有前途的临床前数据让我们很受鼓舞，特别是考虑到目前靶定这条途径的困难，我们希望不久在NCC医院进行临床试验。”NCB-0846目前处于临床前发展阶段，旨在研究性新药（IND）申报。

所有肿瘤细胞都是一个单一的异常细胞的后代，但它们并非所有都一样。只有少数保留原来细胞的能力，形成一个完整的肿瘤。这样的癌症干细胞可以迁移到其他组织，并成为致命的转移瘤。所有的癌细胞都可以形成另一个肿瘤？还是只有挑选出来的癌症干细胞可以生成新癌细胞？密歇根大学的一项研究发现答案为两者皆是，他们将这一惊人发现发表在去年12月份的《PNAS》杂志。

要完全治愈病人的癌症，关键是要找到并消灭所有这些细胞，因为逃脱的任何细胞都可能使肿瘤再生，并触发它扩散至全身。去年，有几项研究提出了对付癌症干细胞的策略，例如，来自美国宾夕法尼亚州立大学的一组研究人员报道称，在紫土豆中发现的化合物，可能有助于杀死结肠癌干细胞，并限制癌症的扩散。这项研究结果发表在2015年5月份的国际期刊《Journal of Nutritional Biochemistry》（土豆提取物杀死癌症干细胞）。华盛顿大学医学院的研究人员更是找到了一些癌症干细胞的致命弱点。他们在胶质母细胞瘤中，发现了癌症干细胞自我维持的关键因子。

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