Cell子刊：干细胞研究获突破性进展(干细胞有哪些修复再生能力？)

Cell子刊：干细胞研究获突破性进展

2016年08月22日讯 干细胞不仅有着超强的自我更新能力，还能分化成为各种类型的成熟体细胞，在发育研究、药物筛选、细胞治疗和疾病模拟中有着广阔的应用前景。正因如此，干细胞的分化机制一直是科学家们关注的焦点。

Sanford Burnham Prebys医学探索研究所（SBP）的科学家们在干细胞分化研究中取得了突破性的进展。他们在Molecular Cell杂志上发表文章指出，多能因子OCT4不仅维持干细胞的当前状态，还帮助细胞分化基因对外部信号做好准备。

“干细胞的一些基因在激活的时候会启动细胞分化，OCT4可以促进这些基因对分化信号的应答，让相应的遗传程序更加有效，”文章资深作者Laszlo Nagy教授说。如今许多实验室希望通过诱导干细胞分化来治疗人类疾病。举例来说，干细胞生成的胰岛β细胞可以治疗糖尿病，干细胞生成的多巴胺神经元有望治疗帕金森症。Nagy等人的发现将在这些方面产生重要的影响。

OCT4是一种调控基因活性的转录因子，它在DNA上招募启动或抑制基因表达的因子，由此维持干细胞的分化能力。研究人员发现，OCT4还能帮助响应外界信号（比如维甲酸受体RAR和beta-catenin）的转录因子启动相应基因。这种蛋白将外界信号与干细胞分化关联起来，让特定基因为分化程序做好准备。

去年，日本RIKEN牵头的国际合作项目FANTOM在Science杂志上发表了一项具有里程碑意义的成果。研究人员对不同细胞类型的RNA表达进行了广泛的分析。他们发现，当细胞经历表型改变（比如细胞分化）时，最开始活化的是增强子区域。是增强子活化触发了一系列后续事件，最终显著改变细胞的表型。

2014年，哈佛大学的干细胞研究者提出了决定干细胞分化命运的新理论。研究人员在斑马鱼胚胎研究中发现，干细胞形成内脏的区域存在前列腺素E2的浓度梯度。前列腺素E2的浓度能够决定干细胞是成为肝细胞还是胰腺细胞。

Cell Stem Cell杂志此前发表的一项研究向人们展示了小鼠和人类胚胎干细胞的m6A甲基化组，揭示了m6A的进化保守性及其在胚胎干细胞中的功能。m6A是真核生物mRNA上最常见的一种转录后修饰，这种可逆的RNA甲基化修饰与人类疾病有关。这项研究指出，m6A代表着转录组的灵活性，干细胞需要这种灵活性才能向不同细胞类型分化。

干细胞有哪些修复再生能力？

? ? 干细胞修复再生的能力一直收到医学界包括社会的关注，因为其能将损坏的人体细胞，包括一些被癌细胞损坏的组织进行修复和再生。基于干细胞的修复和再生疗法是当今生物技术与医学行业最热门的领域之一。通过半个世纪的发掘，干细胞的潜能已经大部分被证实，并成功应用到临床实验。

? ? 尽管自然界中已有多种动物提前掌握再生能力，能够不治自愈，但现阶段这是人类所不能比拟的。今天，我们受伤后，受损组织仍会产生疤痕，甚至影响身体机能，但是以干细胞为核心的再生医学正在向这一事实发起挑战。

? ? 再生能力的探究

? ? 近日，《Nature》子刊一项研究——利用动物内源干细胞修复组织，剖析了组织再生的机理与研发前景。以下为此项研究部分内容：

? ? 众所周知，蝾螈这种两栖动物的再生能力是十分惊人的，它们不但能再生出尾巴，甚至还能再生出四肢和心脏。更为惊人的是，蝾螈的这种再生能力是在整个生命周期中都能得到保持的。

? ? 研究表明，蝾螈等动物模型的组织再生涉及到多个复杂步骤，并且有多种不同来源的细胞参与。以四肢的再生为例：

干细胞修复再生的能力

? ? 与两栖类动物不同，哺乳动物的再生能力受到一定限制。总体来看，只有处于发育早期和出生后不久的哺乳动物才具有较佳的再生能力。相反，成年动物组织的再生能力十分有限，会在伤口愈合的过程中形成疤痕，且带来异常的组织重建。

? ? 干细胞与组织再生

? ? 在组织修复和再生过程中，干细胞起到了重要的作用。经过增殖和分化后，干细胞可以发育成具有特定功能的成熟细胞系，在组织再生中扮演关键角色。

? ? 在人体内，间充质干细胞是得到最多研究的干细胞之一。相比之下，这类干细胞具有分化成多类细胞的潜力，包括骨细胞、软骨细胞、肌肉细胞、以及脂肪细胞等等。

? ? 根据来源不同，间充质干细胞大致划分为以下几种：

? ? ■来源于骨髓的干细胞具有移动到身体远端的能力，且能与免疫系统相互作用，并生产具有生物活性的分子，以创造一个适合组织修复的微环境。因此，它在医疗上具有一定的潜力。

? ? 但是，随着年龄增长，体内积存的炎性细胞因子及微环境都会影响骨髓间充质干细胞的质量；另外，其破坏性的采集方式也会让临床应用更具挑战性。

? ? ■研究发现，在新生儿的脐带中含有大量脐带间充质干细胞，具有很强的多向组织分化潜能，兼具器官损伤修复，造血功能恢复和免疫调节等多重作用。与骨髓间充质相比，因其具有“零”免疫排斥的特性，已被临床广泛应用于人体多系统疑难疾病的治疗。

? ? ■脂肪也是间充质干细胞的主要来源。对人类来说，脂肪组织里有着丰富的专能干细胞，它们能在体内或体外环境下进行分化，可产生多种细胞类型。

? ? 目前，国内利用来源于脂肪的干细胞，已成功治疗了一名颅骨多处损伤的患者，但是更多情况下，仍以医美抗衰领域应用居多，如丰胸、塑形等。

? ? 再生医学的今天和明天

? ? 2018年1月12日，在南京鼓楼医院，全球首例通过再生医学技术治疗卵巢早衰获得成功，患者已诞下一健康男婴。这标志着我国在卵巢再生临床研究中取得了突破性进展。

? ? 2018年5月30日，英国纽卡斯尔大学一项研究：使用3D打印人类角膜，能有效帮助失明患者再见光明。目前研究人员仍在不断试验，努力确保角膜移植后不会发生排斥反应，可以正常工作。

? ? 未来，随着干细胞、组织工程等研究的不断深入，必将激励更多有意义的探索，开展更多跨领域的研究尝试，拉近机体“满血复活”的距离。

中瑞恩次方干细胞修复再生

? ? 我们期待，有朝一日能真正实现人体的组织再生，让由于先天性残缺、创伤、或是肿瘤引起的组织损伤得到修复。今天，我们需要做的就是支持并期待这一天的尽快到来！

再生医学简介及详细资料

再生医学的概念与范畴 有位专家认为，再生医学是通过研究机体的正常组织特征与功能、创伤修复与再生机制及干细胞分化机理，寻找有效的生物治疗方法，促进机体自我修复与再生，或构建新的组织与器官，以改善或恢复损伤组织和器官的功能的科学。他提出移植干细胞可优势分布于损伤局部，但数量有限（3%），将基因克隆到腺病毒表达载体能加强定向，转染干细胞使之增加基因表达，增强了促愈合作用。同时还发现了3个来源于大鼠、5个来源于人的真皮干细胞克隆、体外长期连续培养过程中全部发生恶性转化。不同干细胞克隆转化时间从50代至80代不等，建议在临床实际套用中不要用培养很多代的干细胞。

有的专家指出，再生医学是指利用生物学及工程学的理论方法创造丢失或功能损害的组织和器官，使其具备正常组织和器官的机构和功能。卢世璧院士还介绍了软骨组织工程方面的进展。

还有专家认为，再生医学的概念应有广义和狭义之分。广义上讲，再生医学可以认为是一门研究如何促进创伤与组织器官缺损生理性修复以及如何进行组织器官再生与功能重建的新兴学科，可以理解为通过研究机体的正常组织特征与功能、创伤修复与再生机制及干细胞分化机理，寻找有效的生物治疗方法，促进机体自我修复与再生，或构建新的组织与器官以维持、修复、再生或改善损伤组织和器官功能。狭义上讲是指利用生命科学、材料科学、计算机科学和工程学等学科的原理与方法，研究和开发用于替代、修复、改善或再生人体各种组织器官的定义和信息技术，其技术和产品可用于因疾病、创伤、衰老或遗传因素所造成的组织器官缺损或功能障碍的再生治疗。

再生医学与组织工程的关系 组织工程最初是用来描述体外构建组织或器官的有关理论和技术，现在它的内涵也在不断扩大，凡是能引导组织再生的各种方法和技术均被列入到组织工程范畴内。组织工程的科学意义不仅在于提出了一个新的治疗手段，更主要的是提出了复制组织、器官的新理念，使再生医学面临重大机遇与挑战。

解放军总医院黄志强院士在题为“再生医学”的专题报告中，评述了通过套用组织工程及相应的综合技术研究构建组织工程化肝脏的方法。肝脏本身是再生能力很强的器官，在新的视角下，干细胞的培养、扩增与移植及整体肝脏的体外构建，已成为当前再生医学中的热点，但由于肝脏的结构和功能上的复杂性，仍然是首推的难点。

“组织工程与再生医学”的专题报告，介绍了大量有关支架材料（细胞治疗的生物活性材料、生物活性因子、细胞支架材料复合体）的工作。

“心脏再生与心肌组织工程研究进展”的专题报告指出，在组织工程、生物材料、干细胞研究中近十年取得的突破性进展为“再生医学”的发展带来了新的机遇，心脏组织再生是人类面临的最大挑战。

“再生医学的崭新前沿——肝脏再生与人工制造”的专题报告，介绍了肝组织工程的国外研究现状以及国内进展。

再生医学与干细胞的关系 “成体干细胞可塑性研究与组织再生”的专题报告，介绍了成体干细胞的可塑性，干细胞的诱导分化与组织的功能性修复的关系等。成体干细胞在疾病治疗中可能突破的几个方面，包括皮肤附属档案再生、心血管疾病治疗等。目前已初步观察到在特定条件下骨髓干细胞有可能变成汗腺、皮脂腺以及毛囊等。

成体干细胞是非常有价值的研究对象，其相对胚胎干细胞的优势在于可对临床套用有更实际的表现。近来又提出了亚全能干细胞学说，这种细胞刚脱离胚胎干细胞特征，但又不是成体干细胞，通过实验证明，人体亚全能干细胞能够诱导分化为各种组织细胞，通过移植给受者参与组织的再生与修复，为恶性血液病、心血管疾病、糖尿病、肝功能衰竭多种严重疾病拓展了新的治疗途径。干细胞可用于许多疾病或损伤的治疗。

“几种新技术在骨再生中的套用”的专题报告，介绍了纳米技术的套用，使我们得以在分子水平观察、干扰和模拟组织再生、计算机辅助技术的套用、基因修饰技术的套用（包括局部基因释放载体技术、局部基因释放细胞技术），对再生医学的发展有促进作用。重庆大学杨力教授认为组织工程中生物力学起著很重要的作用，这是大家都遇到的问题。干细胞研究中的分化诱导加上力学的 *** 后，新的生长因子可能出现，如果缺乏力学环境就可能只有形态而没有功能。生物材料的评价等需要生物力学的帮助，这样再生医学就为生物力学提供了新的平台。

Regenerative Medicine再生医学研究 Open Journal of Regenerative Medicine (OJRM) is an international peer-reviewed, open aess journal publishing in English original research studies, reviews and case reports in all aspects of Regenerative Medicine. Symposia or workshop papers may be published as supplements.

开源期刊再生医学（OJRM）是一个国际同行评审的专业期刊，本刊是由美国科研出版社发行的英文原版研究，评论关于再生医学的各个方面病例报告。期刊的专题讨论会或研讨会论文发表作为补充。包括以下研究领域：

Biodegradation nanomaterials再生医学研究

Bioreactors and engineering of tissues

Bone engineering

Cardiovascular implants

Cell therapies for muscle regeneration

Cell-biomaterial interaction in tissue repair

Cellular therapies within reach

Embryonic stem cell promises and limitations

Engineering of ligaments and tendons

Heart muscle engineering and other an systems

Hollow an engineering

Improving vascularity in engineered constructs

Innervations in engineered ans

Medical device and artificial an development

Microenvironments and regeneration

Nanotechnology and regenerative medicine

Naturally derived biomaterials

Neural tissue engineering

Organ replacement within reach

Peripheral nerves

Stem cell pluripotency and emerging technologies

Supporting liver and kidney function

Synthetic biomaterial development

Therapies using engineered tissues

Tissue engineering and artificial an development

再生医学：机遇与挑战 再生医学（regenerative medicine， RM）原先指体内组织再生的理论、技术和外科操作；现在，它的内涵已不断扩大，包括组织工程、细胞和细胞因子治疗、基因治疗、微生态治疗等，国际再生医学基金会（IFRM）已明确把组织工程定为再生医学的分支学科。 据介绍，第一位提出“组织工程学”术语的是美籍华裔科学家冯元桢教授。组织工程学的基本原理是，从机体获取少量活组织的功能细胞，与可降解或吸收的三维支架材料按一定比例混合，植入人体内病损部位，最后形成所需要的组织混器官，以达到创伤修复和功能重建的目的。 王正国认为，组织工程的科学意义不仅在于提出了一个新的治疗手段，更主要的是提出了复制组织、器官的新理念，使再生医学面临重大机遇与挑战。 王正国说，一般情况下，组织工程学和再生医学没有严格区分。现在学术界认为，凡是能引导组织再生的各种方法和技术均被列入组织工程范畴内，如干细胞治疗、细胞因子和基因治疗。从外科学的发展历程来看，在先后经历了三个“R”阶段，即“切除（Resection）、诊疗（Repair）和替代（Replacement）”之后，组织工程学的出现，意味着外科学已经进入“再生医学”的新阶段，即第四个“R”。 “再生医学”突破“拆东墙补西墙” 据介绍，目前机体损伤和疾病康复过程中受损组织和器官的修复与重建，仍然是生物学和临床医学面临的重大难题。借助于现代科学技术的发展，使受损的组织器官获得完全再生，或在体外复制出所需要的组织或器官进行替代性治疗，已经成为生物学、基础医学和临床医学关注的焦点。 据报导，全世界每年约有上千万人遭受各种形式的创伤，有数百万人因在疾病康复过程中重要器官发生纤维化而导致功能丧失，有数十万人迫切希望进行各种器官移植。但令人遗憾的是，一方面，目前的组织器官修复无论是体表还是内脏，仍然停留在瘢痕愈合的解剖修复层面上，离人们所希望的“再生出一个完整的受损器官”差距甚远；另一方面，器官移植作为一种替代治疗方法尽管有其巨大的治疗作用，但它仍然是一种“拆东墙补西墙”的有损伤和有代价的治疗方法，而且由于受到伦理以及机体免疫排斥等方面的限制，很难满足临床救治的需要。 王正国说，上世纪90年代以来，随着细胞生物学、分子生物学、免疫学及遗传学等基础学科的迅猛发展，以及干细胞和组织工程技术在现代医学基础和临床的套用，使得现代再生医学在血液病、肌萎缩、脑萎缩等神经性疾病的治疗方面显示出良好的发展前景。 “生物科学人体时代”离我们还很远 据悉，目前再生医学的重要性已经引起我国相关决策部门和科技人员的高度重视。在10月中旬北京举行的第264次香山科学会议上，我国主要组织工程、干细胞研究中心的学术带头人以及临床学家、生物学家、生物医学工程专家和社会科学伦理学专家等41位科学家，以“再生医学”为主题专门讨论了我国再生医学研究的重点、发展方向、需要解决的重大学科问题以及需要达到的主要目标等议题。 王正国说，我国组织工程学自学科建立以来，发展速度很快，现已在许多大动物身上成功构建了多种再生组织，有些（如软骨、人工皮肤）已作为产品上市，预计不久将有更多的组织工程产品问世。但是，构建不同的具有正常生理功能的器官，特别是重要的生命器官，难度却非常大，甚至是否具有形成复杂器官的能力，目前还不清楚。所谓“生物科学人体时代”的到来，还言之过早。 11月11～14日，以“推动我国创伤骨科的发展，增进相互了解，扩大与亚洲地区各国的学术交流与技术合作”为目的的“首届亚洲创伤骨科高峰论坛”在广州举行。据介绍，亚洲创伤骨科高峰论坛今后将以年会的形式于每年11月的第二个周末在广州举行。 在论坛上，中国工程院院士、中华医学会创伤学分会主任委员王正国教授向与会人士介绍了再生医学的发展现状及前景。

专家建议 会议专家认为目前统一对再生医学概念的认识还为时过早，重要的是如何形成几个重要的科学问题。专家对再生医学将来的发展提出了以下建议：

再生医学要解决的科学问题是什么

1、需要进一步明确再生医学要解决的科学问题是什么？只有明确再生医学需要解决的科学问题，才有可能在基础理论方面获得突破和为将来的发展打下基础。专家们认为，再生医学的科学问题实际上是发育生物学所面临的问题，其核心是细胞的诱导分化与调控。将基础研究、产业化和企业生产这三阶段相衔接，才可能将目前个体化治疗进入到有统一标准的临床治疗。目前我国基础理论研究水平有限，一定程度上阻碍了临床的发展。虽然临床前景很好，但一考虑到可能会癌变就不敢做了，这不是临床的问题，说明很多理论需要研究。

基础理论创新与解决临床的实际问题相结合

2、再生医学的发展必须坚持基础理论创新与解决临床的实际问题相结合，多学科结合，走出一条以创新为基础，以服务病人为目的的科研之路。从研究总体上来说，再生医学上的问题更多的是套用研究，应多考虑临床的需求，研究的结果服务于临床。目前再生医学的一些领域中，如组织工程与干细胞治疗方面与临床的结合比较紧密，一些治疗方法和治疗产品已在临床套用并初步观察到一些成功的苗头，这是一个好的开端。但目前在再生医学基础理论尚没有完全突破的情况下需不需要开展相关的临床治疗值得考虑。鉴于目前国内外的发展，可以选择一些治疗目的明确、易于观察，治疗手段方便的适应症开展研究。

要特别注意长期效应和可能的不良反应

3、在临床观察中要特别注意长期效应和可能的不良反应，主要是干细胞安全性和定向分化的问题。多位专家强调，与传统医药几千年历史和化学制药几百年历史相比，再生医学中的某些治疗方法，如干细胞治疗，生物产品治疗，基因技术以及组织工程技术等的发展历史仍是很短，只有几十年或十余年，因此在这么短的时间内要确切评价一种治疗方法需要持更加慎重的态度，一方面使这种治疗方法更具科学性，同时在另一方面也切实保障病人的生命安全。

注意伦理和道德问题

4、注意伦理和道德问题。在讨论会中，大家比较关心在开展再生医学研究中可能涉及的伦理学问题。要重视立法，伦理法规要与国际接轨，在这个问题上我们的意识是落后的，做得还不够。有人想捐赠遗体，但找不到地方接受，而且器官移植不规范、很浪费，每次只拿一个器官。在此呼吁管理部门应出台相应的伦理政策、法规，呼吁对遗体的捐赠立法。还要注意安全性和风险性。这些伦理学的问题有待我们在前进中逐步解决。

相关领域的拓展

5、目前我国的团队跨度比较大，需要做大量的基础研究工作，在某些领域虽然建设发展很快，已很超前，但弱势需要加强，更需要有创新性，同时要有科学的认识过程，对发展有合理的预测。所以如何组建再生医学的优势团队，如何和各个领域的专家整合起来进行合作，以集中力量进行科学攻关和组织重大科技项目。

套用研究和产品概念的问题

6、套用研究和产品概念的问题。国内对产品的概念没有很清楚的理解，如果企业能早些介入基础研究会有很好的效果，我国的科研人员也应加强对企业和产品的了解，使科研成果转化成生产力。

中国在再生医学领域的大量投资 中国的数据显示该国如今每年培养40万科学与医学的毕业生，并从海外招募了许多高水平科学家。

中国在科技方面的研发开支额度已经从1996年的59亿美元增长到了今天的440亿美元。干细胞研究、组织工程和基因疗法是获得优先资助的关键领域，在很大程度上集中于中国主要中心城市的大学、医院和研究机构，特别是北京和上海。

中国再生医学研发资助的约78%被用于产品开发，另外约16.8%用于套用研究。而中国已经开发出了大量灵长类动物群用于临床前测试，而且一系列疗法开始了临床测试。

根据MRC，中国对临床套用的迫切要求——这让它可以迅速产生新的科学知识——是以损害一些基础研究为代价的，这些基础研究旨在克服控制干细胞行为和分化等技术挑战。

中国研发预算只有5.2%分配给了基础研究，相比之下日本、韩国和美国的比例是13%到19%。即便是那些分配给支持“战略基础研究”的基础研究资助也被设计成鼓励套用。

自由的研究规则 管理中国研究的指导方针是自由的，但是与其他国家的指导方针类似。

中国的规定禁止生殖性克隆、使用受精超过14天的人类胚胎、人类与非人类配子（在受精过程中结合的细胞）融合或把研究胚胎植入人类或动物子宫。

科学家被要求获得实验对象的知情同意，而研究机构必须拥有批准涉及人类胚胎干细胞研究的伦理审查委员会。

中国的生殖诊所成为了一些研究所使用的废弃的胚胎干细胞的来源，而脐带血库可能成为临床套用的干细胞来源。

治疗性克隆是允许的，使用多余胚胎或来自流产的废弃胎儿细胞以及人工辅助培育的胚胎也是允许的。

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