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降血糖药格列美脲合成工艺获突破

医案日记 2023-06-20 03:41:08

四川大学华西医学院的研究人员前不久研制出一种降血糖药物——格列美脲(glimepiride)的新型合成工艺路线,从而为更新格列美脲的传统生产工艺提供了技术支持。这项新的生产工艺的核心技术过程为:以乙酰乙酸乙酯为原料,先制得关键中间体3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮,然后与β-苯乙基异氰酸酯缩合,再经磺化、氨解等反应最终制得格列美脲。

格列美脲是新一代磺酰脲类降糖药,具有疗效高、作用时间长、副作用小、用药量少(2~4毫克/天)等优点,是目前临床评价较优良的磺酰脲类降糖药。该种降糖药物最早由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司开发,用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的Ⅱ型糖尿病患者,它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。由于该药与受体的作用时间较短,使胰岛素分泌时间缩短,因此具有较强的节省胰岛素作用,在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。

技术人员在磺酰脲类药物合成方法基础上,参照文献设计了新的路线来制备格列美脲:2-乙基-3-氧代丁酸乙酯的制备,文献以乙酰乙酸乙酯为原料,用碘乙烷或溴乙烷为乙基化试剂在C2H5ONa作用下反应。该方法存在以下不足:原料昂贵、沸点低易挥发;乙醇钠制备中产生大量氢气,使大规模制备有一定的危险性;另外在该反应条件下还有二乙基化和氧乙基化副产物生成,给产品的分离带来困难。研究人员用价廉易得的(C2H5)2SO4为原料,以无水K2CO3为碱,通过PEG-400而不用溶剂进行固液相反应,制备2-乙基-3-氧代丁酸乙酯。该改进方法可克服上述不足,收率达85%。

氰醇的制备是参照文献以NaCN/NaHSO3体系代替无水HCN与羰基反应,避免了使用剧毒的HCN气体,且操作简便。氰基还原一般在Raney-Ni/H2/Ac2O系统中进行,在实验中发现即便使用高活性的Raney-Ni催化剂,仍需较高的压力(5.0×106~10.0×106Pa),这是由于AcOH能与Ni反应使催化剂的部分活性中心失活所致;并且该还原条件生成的副产物多,产品分离步骤繁琐,两步收率仅20.0%。技术人员在此基础上以5%Pd-C为催化剂,HCOONH4为供氢体,于常温常压条件下即可将氰基还原,反应条件温和,后处理方便,收率可提高至65.0%。

制备β-苯乙基异氰酸酯,一般以β-苯乙胺为原料与光气反应;或者以氢化肉桂酸为原料,先制得β-苯丙酰基叠氮物,然后经Cirtius重排反应制备。但这些方法都存在使用剧毒光气或使用价昂、易爆原料的缺点。他们利用价廉易得且性质稳定的固体光气(三光气,triphosgene)为原料和β-苯乙胺反应来制备β-苯乙基异氰酸酯,反应中无剧毒气体产生,后处理方便。

3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮与β-苯乙基异氰酸酯的缩合,文献报道不加溶剂,而直接将两者混合升温到140~150℃,并在此温度下保温反应制备3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-(N-2-苯乙基)-甲酰胺,反应结束后,将反应液加入石油醚中,即析出。技术人员在试验中发现,当反应温度升至130℃左右时反应即开始进行,由于该反应为放热反应,缩合反应进行得非常剧烈,反应温度在短时间内迅速上升至170℃左右,大量制备有一定的危险性,并且所得产物质量差,熔点偏低(99~104℃),收率也只有75.0%。为此他们将此缩合过程改为在二甲苯中进行回流反应,在反应过程中,利用溶剂将生成的热量分散,使反应较为缓和,避免了温度过高所引起的副反应;反应结束后,冷却即析出类白色固体,熔点为106~107℃,收率可达85%。

中间体经磺化、氨解可得到4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕苯磺酰胺。参考制备格列本脲的方法,用苯磺酰胺与氯甲酸乙酯在TEBA/PEG-400催化下进行反应,制得苯磺酰胺基甲酸乙酯,然后与反式-4-甲基环己胺反应得到格列美脲,所得产品经元素分析、红外光谱、核磁共振谱、质谱鉴定与已有标准产品结构相符。该种格列美脲合成工艺路线具有原料易得、反应条件温和、后处理方便、三废少等优点,适合工业化大规模制备格列美脲。

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