Science子刊：晚期淋巴瘤病人经CAR-T细胞免疫疗法治疗后病情完全缓解

Science子刊：晚期淋巴瘤病人经CAR-T细胞免疫疗法治疗后病情完全缓解

2016年09月10日讯 在一项新的研究中，参与由美国弗雷德-哈金森癌症研究中心领导的一项早期免疫疗法临床试验的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma）病人之前用尽了多种常规的癌症治疗手段，但是在他们的免疫细胞经过基因改造后变成癌症抵抗者后，他们体内的晚期肿瘤完全消失了。

这些短期的结果是用于治疗血癌的这些经过基因修饰的被称作CAR-T细胞的免疫细胞的备受关注研究的最新成果。相关研究结果发表在2016年9月7日那期Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Immunotherapy of non-Hodgkin’s lymphoma with a defined ratio of CD8+ and CD4+ CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T cells”。

在这项临床试验中，32名参与者在进行化疗（被称作淋巴细胞删除）后接受CAR-T细胞灌注，其中化疗的目的是为随后灌注的CAR-T细胞进入病人体内腾出空间。研究人员发现在一组11名病人先接受两种药物化疗再接受中等剂量CAR-T细胞灌注后，这些CAR-T细胞最为有效地摧毁癌症。这11名病人中的7人（64%）进入病情完全缓解。

论文通信作者、弗雷德-哈金森癌症研究中心免疫疗法研究员Cameron Turtle博士说，这些数据表明对这些治疗参数进行调整如何能够让这些细胞更加有效地抵抗患有这种特定癌症类型的病人体内的癌症。

Turtle说，“主要信息就是你能够利用CAR-T细胞治疗非霍奇金淋巴瘤病人，在对CAR-T细胞的剂量进行优化和进行淋巴细胞删除后，获得非常好的反应率。”

研究人员发现，在淋巴细胞删除步骤中，相比于仅接受一种化疗药物治疗的病人而言，加入第二种化疗药物有助CAR-T细胞在这些病人体内更多地增殖和存活更长时间。在所有的接受这两种化疗药物治疗的20名病人当中，一半的人实现病情完全缓解，无论使用多大的T细胞剂量。（剩下的12名病人接受一种不同的淋巴细胞删除方案，仅有一人在接受CAR-T细胞灌注后实现病情完全缓解。）Turtle说，“对淋巴细胞删除方案进行修饰等策略与合适的CAR-T细胞剂量相结合能够对临床结果产生较大的影响。”

作为在美国正在进行的几种CAR-T细胞临床试验中的一种，这项研究的特征是使用1:1的辅助性T细胞和杀伤性T细胞，它们携手杀死CD19阳性肿瘤。通过控制病人接受到的T细胞混合物，研究人员能够观察到细胞剂量与病人治疗结果之间的关系，而这在之前是未知的。

论文共同作者、弗雷德-哈金森癌症研究中心临床研究员Stan Riddell博士说，“想法…就是通过做到这一点，我们将获得关于这些T细胞影响---抗癌有益影响以及它们可能给病人带来的副作用---的更多可重复的数据。然后通过调整剂量，我们可能能够改善我们称作为治疗系数（therapeutic index）---抗癌益处---的东西，也没有太多毒性。”

研究人员提取来自病人血液的抵抗疾病的T细胞，将它们送往位于弗雷德-哈金森癌症研究中心的一家专业实验室以便对它们进行基因改造。在那里，技术人员将制造一种人工合成的靶向癌症的嵌合抗原受体（CAR）的DNA指令插入到这些T细胞的基因组中。用于这项研究的CAR是在弗雷德-哈金森癌症研究中心Riddell实验室开发的，靶向在某些白细胞---包括一些淋巴瘤细胞---表面上发现的一种被称作CD19的分子。

在进行基因改造后，这些T细胞在实验室中利用弗雷德-哈金森癌症研究中心开发的一种独特的过程进行增殖，而且在这种过程中，这些T细胞经历一种额外的促进生长的步骤。即便对自然地具有非常少的T细胞的病人而言，也能够成功地进行CAR-T细胞增殖。在进行化疗后，研究人员将这些新的经过基因改造的T细胞静脉地注射回这些病人体内。在那里，这些T细胞遇到它们的CD19靶标，开始增殖，并且发生作用。

Turtle说，“在非霍奇金淋巴瘤中，我们仍然具有非常好的完全病情缓解率，但是它们低于在急性淋巴细胞白血病中观察到的这些病情缓解率。可能与这一事实的相关的是，淋巴瘤经常作为肿块进行生长，因此它可能是一种更加复杂的肿瘤微环境。” Turtle说，淋巴瘤中可能抑制T细胞活性的因子---和规避它们的方法---仍然需要进行精确描述。

专杀癌细胞的CAR-T免疫疗法大解析

治疗癌症的医学领域可说是日新月益，特别是在免疫疗法这个区块，近两年来更是有着重大突破，许多生技公司纷纷投入免疫疗法中最有前途的CAR-T疗法研究。日前《Nature》期刊上刊出一篇报告，指全球首批CAR-T疗法之父Carl June的团队，发现抑制TET2基因，能够增强CAR-T细胞对抗肿瘤的能力，让全球免疫疗法专家都感到惊讶。

CAR-T细胞免疫疗法之所以成为全球癌症研究的重点目标，要从2012年说起，当时在美国有一位年7岁的小女孩艾蜜莉，罹患B细胞急性淋巴性白血病，而且二度复发，刚好宾州大学正在进行T细胞治疗血癌的临床实验，而艾蜜莉就成为全球第一位接受CAR-T免疫疗法实验的病患。结果治疗非常成功，艾蜜莉存活至今，也因此点燃世界各国对CAR-T细胞免疫疗法的研究热潮。

CAR-T细胞是什么？

CAR-T细胞是「嵌合抗原受体T细胞」（Chimeric Antigen Receptor T Cells）的简称，还被某些人称为「T细胞跑车」。

人体的T细胞是免疫系统中攻击癌细胞的主力，T细胞要成功击退癌细胞，其身上所带的TCR抗原必须与癌细胞的MHC抗原配对成功，才能明确辨识癌细胞并且加以消灭。

CAR-T细胞免疫疗法为何？

人体中有难以数计的T细胞，但能认得癌细胞的却是少之又少，且未必具有杀死癌细胞的功能，所以科学家在体改造T细胞，这个经过改造的结构就称为CAR，把CAR的结接在T细胞上，就叫做CAR-T，CAR-T就像是一把钥匙，把它插在癌细胞的钥匙孔里，就可以成功的把门打开，也就是杀死癌细胞。

这种认清敌人诛杀的效果，不同于干细胞移植时敌我不分的GVHD及GVL作用，它只会攻击带有CD19标志的癌细胞，不伤害皮肤细胞、肠道黏膜细胞、肝与肺脏细胞。

CAR-T细胞免疫疗法的效果

但是CAR-T也不是认识所有的癌细胞，医学家找到多种癌细胞可以被辨认的抗原，其中以在B细胞上找到的CD19抗原效果最好，在医学报导中看到CAR-T19，意思就是指这个CAR-T可以辨认的抗原是CD19，结合起来就简称为CAR-T19。

目前全球有多家药厂在从事CAR-T的临床实验，去年美国FDA先后核准了两CAR-T细胞疗法，核准适用的癌症为B细胞淋巴性相关癌症，包括B细胞急性淋巴性白血病（B-ALL），慢性淋巴性白血病（B-CLL），非何杰金氏淋巴瘤（B-NHL）等。这些癌症的B细胞上都带有CD19抗原，未来或许所有带有CD19抗原的癌症都有机会可能会因此而获得治愈的机会。

美国FDA已核准2种CAR-T免疫疗法

而在目前获得美国FDA核准上市的两种CAR-T免疫疗法中，Tisagenlecleucel对于急性淋巴球性血癌，已确认有8成的疾病完全缓解率；而Axicabtagene ciloleucel则对于恶性淋巴瘤有超过7成的有效反应，包括有大约一半的病患可以达到症状完全缓减的状况。

免疫学专家指出，虽然现在CAR-T免疫疗法只能辨认少数癌细胞抗原，但未来则是充满潜力与展望，不管是哪种癌症，只是癌细胞有可以辨认的特殊标志，就有可能被设计出特殊的CAR-T细胞来治疗，其发展前景值得期待。

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