日本研究发现新型酶,加入药物中或可提高药效

日本研究发现新型酶,加入药物中或可提高药效

日本研究人员日前宣布，他们发现一种酶具有集结“β－赖氨酸”的能力，而这种氨基酸又具有较容易渗透进细胞的构造，如果在一些药物中加入这种酶，就有可能提高其药效。

据日本《读卖新闻》网站２３日报道，日本福井县立大学副教授滨野吉十率领的研究小组发现，“β－赖氨酸”不仅容易渗透进入细胞，而且它对动物没有副作用。研究人员在分析土壤微生物“放线菌”生成抗生素“链丝菌素”的过程中发现，名为“ＯＲＦ１９”的酶能够集结很多“β－赖氨酸”。

研究人员说，如果将这种酶加入到无法渗透进细胞、并对某些患者失去效力的药物中，有可能使其再次发挥作用。比如长期使用抗癌剂时，癌细胞产生耐药性使得药效下降，如果利用酶“ＯＲＦ１９”聚集很多“β－赖氨酸”，可帮助药物渗透进细胞，理论上有可能恢复药效。这种方法或许还有助于研发新药。

相关研究成果已经发表在新一期《自然・化学生物学》杂志上。

2019年执业药师考试药学专业知识点频考试题

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栓剂的附加剂 　　灭菌和其他制剂重难点强化

　　A：以下有关制药用水说法错误的是

　　A.纯化水是原水经蒸馏等方法制得的供药用的水

　　B.纯化水可作配制普通药物制剂的溶剂

　　C.注射用水是纯化水经蒸馏所得的水

　　D.注射用水可用于注射用灭菌粉末的溶剂

　　E.灭菌注射用水可用于注射剂的稀释剂

　　『正确答案』D

　　『答案解析』灭菌注射用水：为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。

　　A.耐热性

　　B.水溶性

　　C.不挥发性

　　D.过滤性

　　E.不耐强酸、强碱

　　下列除去热原的方法对应的性质分别是

　　1.蒸馏法制注射用水

　　『正确答案』C

　　『答案解析』不挥发性：热原本身没有挥发性，但因溶于水，在蒸馏时，可随水蒸气雾滴进入蒸馏水中，故蒸馏水器均应有完好的隔沫装置，以防止热原污染。

　　2.加入重铬酸钾硫酸清洁液

　　『正确答案』E

　　『答案解析』热原能被强酸、强碱、强氧化剂如高锰酸钾、过氧化氢以及超声波破坏。

　　3.180℃，2小时被破坏

　　『正确答案』A

　　『答案解析』耐热性：热原在120℃下加热4小时能破坏98%左右，在180℃～200℃干热2小时或250℃ 30～45分钟或650℃ 1分钟可使热原彻底破坏。

　　A.亚硫酸氢钠

　　B.二氧化碳

　　C.碳酸氢钠

　　D.依地酸二钠

　　E.注射用水

　　1.适用于偏酸性药液抗氧的是

　　『正确答案』A

　　『答案解析』亚硫酸氢钠是还原剂（抗氧剂），可以防止药品被氧化。

　　2.用于溶解原辅料的是

　　『正确答案』E

　　『答案解析』注射用水用于溶解原辅料。

　　3.对金属离子有络合作用的是

　　『正确答案』D

　　『答案解析』依地酸二钠是金属螯合剂，用来络合金属离子，防止药品被氧化。

　　4.与维生素C部分成盐，减轻局部刺激作用的是

　　『正确答案』C

　　『答案解析』维生素C是主药、显强酸性，由于注射时刺激性大，会产生疼痛，故加碳酸氢钠或碳酸钠，中和部分维生素C成钠盐，以避免疼痛。

　　5.用于除去药液及安瓿空间内氧气的是

　　『正确答案』B

　　『答案解析』二氧化碳可以除去药液及安瓿瓶内的氧气。

　　A：有关滴眼剂的正确表述是

　　A.滴眼剂不得含有铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌

　　B.滴眼剂通常要求进行热原检查

　　C.滴眼剂不得加尼泊金、三氯叔丁醇之类的抑菌剂

　　D.黏度可适当减小，使药物在眼内停留时间延长

　　E.滴眼剂每个容器装量不得超过20ml

　　『正确答案』A

　　『答案解析』用于眼外伤或术后的眼用制剂必须满足无菌，成品需经严格的灭菌，并不加入抑菌剂，一般采用单剂量包装，一经使用后不能放置再用。而用于无外伤的滴眼剂，要求无致病菌，不得检测出铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌。滴眼剂是多剂量剂型，患者在多次使用后易染菌，因此可适当加入抑菌剂于下次再用前恢复无菌。除另有规定外，滴眼剂每个容器的装量不得超过10ml；洗眼剂每个容器的装量应不得超过200ml。适当增大滴眼剂的黏度可延长药物在眼内停留时间，从而增强药物作用。增大黏度后在减少刺激的同时亦能增加药效。

　　A：下列关于气雾剂的特点说法错误的是

　　A.能使药物直接到达作用部位

　　B.药物密闭于不透明的容器中，不易被污染

　　C.可避免胃肠道的破坏作用和肝脏的首关效应

　　D.简洁、便携、耐用、方便、多剂量

　　E.使用时借助手动泵的压力将药物以雾状喷出

　　『正确答案』E

　　『答案解析』气雾剂使用时借助抛射剂将药物以雾状喷出，不是手动泵。

药物相互作用 　　一、联合用药与药物相互作用

　　1.联合用药

　　联合用药： 同时或间隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。

　　意义：①提高药物的疗效；②减少或降低药物不良反应；③延缓机体耐受性或病原体产生耐药性 ，缩短疗程，从而提高药物治疗作用。

　　2.药物相互作用

　　药物相互作用：作用加强或作用减弱 。

　　作用加强：疗效提高，和/或毒性加大；

　　作用减弱：疗效降低，和/或毒性减轻。

　　药物相互作用可能有三种方式：

　　①体外 药物相互作用；

　　②药动学 方面药物相互作用；

　　③药效学 方面药物相互作用。

　　二、药动学方面的药物相互作用

　　药动学过程包括吸收、分布、代谢 和排泄 四个环节。

　　（一）影响药物的吸收

　　口服是最常用的给药途径。药物在胃肠道吸收时相互影响的因素：pH的影响；离子的作用；胃肠运动的影响；肠吸收功能的影响；间接作用。

　　（二）影响药物的分布

　　表现为相互竞争血浆蛋白结合部位 ，改变游离药物比例；或改变 组织分布 量，从而影响消除。

　　1.竞争血浆蛋白结合部位

　　结合型药物 有以下特性（木头人 ）：①不呈现药理活性；②不能通过血-脑屏障；③不被肝脏代谢灭活；④不被肾排泄。只有游离型药物才能起药物作用 。

　　2.改变组织分布量

　　（三）影响药物的代谢

　　1.酶的诱导

　　酶诱导的结果将使受影响药物的作用减弱或缩短。

　　2.酶的抑制

　　该酶被抑制的结果，将使另一药物的代谢减慢，因而加强或延长其作用。

　　（四）影响药物的排泄

　　药物从肾脏排泄的途径：

　　1.肾小球滤过

　　2.肾小管分泌

　　3.肾小管重吸收

　　三、药效学方面的药物相互作用

　　一种药物增强或减弱 另一种药物的药理学效应 ，而对药物血药浓度无明显影响 。

　　按各种方式的作用结果分：协同作用和拮抗作用 。

　　（一）药物效应的协同作用

　　两药同时或先后使用，可使原有的药效增强，称为协同作用，包括相加、增强和增敏 。

　　相加作用 ：两药合用效应是两药分别作用的代数和 。

　　增强作用 ：两药合用的作用大于单用作用之和；或一种药物无效应，却可增强另一种药物的作用。

　　增敏作用： 某药可使组织或受体对另一药敏感性增强。

　　（二）药物效应的拮抗作用

　　1.生理性拮抗 ：两个激动药分别作用于生理作用相反的两个特异性受体。组胺 与肾上腺素 ，二者合用 发挥生理性拮抗作用。

　　2.药理性拮抗 ：当一种药物与特异性受体结合后，阻止激动剂与其结合。

　　四、药物相互作用的预测

　　药物相互作用的预测方法：

　　体外筛查；

　　根据体外代谢数据预测；

　　根据患者个体情况预测。

　　练习题-A型题

　　连续用药较长时间，药效逐渐减弱，须加大剂量才能出现药效的现象是

　　A.耐药性

　　B.耐受性

　　C.成瘾性

　　D.习惯性

　　E.快速耐受性

　　『正确答案』B

　　『答案解析』耐受性：机体连续多次用药后，其反应性会逐渐降低，需要加大药物剂量才能维持原有疗效。

　　普鲁卡因注射液中加入少量肾上腺素，肾上腺素使用药局部的血管收缩，减少普鲁卡因的吸收，使其局麻作用延长，毒性降低，属于

　　A.相加作用

　　B.增强作用

　　C.增敏作用

　　D.生理性拮抗

　　E.药理性拮抗

　　『正确答案』B

　　『答案解析』增强作用 ：两药合用的作用大于单用作用之和；或一种药物无效应，却可增强另一种药物的作用。

　　练习题-X型题

　　以下属于遗传因素对药物作用影响的是

　　A.年龄

　　B.种族差异

　　C.个体差异

　　D.种属差异

　　E.特异质反应

　　『正确答案』BCDE

　　『答案解析』年龄属于生理因素，遗传因素包括种属差异、种族差异、个体差异和特异质反应。

药物的剂量与效应关系 　　练习题-A型题

　　关于药物作用和药理效应特点，不正确的是

　　A.具有选择性

　　B.使机体产生新的功能

　　C.具有治疗作用和不良反应两重性

　　D.药理效应有兴奋和抑制两种基本类型

　　E.通过影响机体固有生理、生化功能而发挥作用

　　『正确答案』B

　　『答案解析』药物可改变机体原有功能，增强或减弱，但不能产生新功能。

　　练习题-B型题

　　50

　　50

　　50/ED50

　　1/ED99

　　5/ED95

　　1.治疗指数

　　2.半数有效量

　　3.半数致死量

　　『正确答案』C B A

　　『答案解析』引起50%阳性反应（质反应） 或50%最大效应（量反应） 的浓度或剂量，分别用半数有效量（ED 50 ）及半数有效浓度（EC 50 ）表示。如效应指标为死亡，则称半数致死量（LD50）。治疗指数 （TI）：?LD 50 /ED 50 。

　　练习题-X型题

　　以下关于药物作用与效应的说法，正确的有

　　A.药物作用一般分为局部作用和全身作用

　　B.药理效应的增强称为兴奋，减弱称为抑制

　　C.药理效应是机体反应的具体表现，是药物作用的结果

　　D.药物作用是药物与机体生物大分子相互作用所引起的初始作用

　　E.药理效应在不同器官的同一组织，也可产生不同效应

　　『正确答案』ABCDE

　　『答案解析』药物作用一般分为局部作用和全身作用；药理效应的增强称为兴奋，减弱称为抑制；药理效应是机体反应的具体表现，是药物作用的结果；药物作用是药物与机体生物大分子相互作用所引起的初始作用；药理效应在不同器官的同一组织，也可产生不同效应。

　　练习题-A型题

　　受体的类型不包括

　　A.细胞核激素受体

　　B.内源性受体

　　C.离子通道受体

　　D.G蛋白偶联受体

　　E.酪氨酸激酶受体

　　『正确答案』B

　　『答案解析』受体没有内源性和外源性的分类。

　　练习题-A型题

　　药物与受体结合的特点，不正确的是

　　A.灵敏性

　　B.可逆性

　　C.特异性

　　D.饱和性

　　E.持久性

　　『正确答案』E

　　『答案解析』受体的性质：饱和性、特异性、可逆性、灵敏性、多样性。

　　练习题-X型题

　　第二信使包括

　　2+

　　D.三磷酸肌醇

　　『正确答案』BCDE

　　『答案解析』Ach是乙酰胆碱不属于第二信使，最早 发现的第二信使是环磷酸腺苷（cAMP） ，还有环磷酸鸟苷（cGMP）、二酰基甘油（DG）和三磷酸肌醇（IP3）及PGs、Ca2+和一氧化氮（NO） 等。

生物酶的食品行业

蛋白酶是最重要的一种工业酶制剂，能催化蛋白质和多肽肽键水解。它广泛存在于动物内脏、植物茎叶、果实和微生物中。各种生物体都能合成它，但唯有微生物蛋白酶具有生产价值，蛋白酶也是研究的比较深入的一种酶，已做成结晶或得到高度纯化物的蛋白酶达100多种，其中不少酶的一级结构以及立体结构也已阐明。
蛋白酶的商品生产始于20世纪初，30年代微生物蛋白酶开始用在食品和制革工业。近 20 年来，微生物蛋白酶的研究蓬勃开展。20世纪50年代初，日本学者首先发现霉菌中存在几种类型的蛋白酶，特别是酸性蛋白酶，20世纪60年代初，荷兰开始生产添加碱性蛋白酶的洗涤剂。到目前为止，国际市场上商品蛋白酶80-100种以上。 按蛋白酶水解蛋白质的方式可分为以下几种。（1）切开蛋白质分子内部肽键，生成相对分子质量较小的多肽类，这类酶一般叫内肽酶；（2）切开蛋白质或多肽分子氨基或羧基末端的肽键，而游离出氨基酸，这类酶叫外肽酶。作用于氨基末端的称为氨肽酶，作用于羧基末端的称为羧肽酶；（3）水解蛋白质或多肽的脂键；（4）水解蛋白质或多肽的酰氨键。
按酶的来源可以分为动物蛋白酶、植物蛋白酶、微生物蛋白酶。
微生物蛋白酶又可分为细菌蛋白酶、霉菌蛋白酶、酵母蛋白酶和放线菌蛋白酶。
按蛋白酶作用的最适 pH 可以分为 pH2.5-5.0 的酸性蛋白酶、pH9.5-10.5 的碱性蛋白酶、pH7-8 的中性蛋白酶。为了方便起见，微生物蛋白酶常用这种分类方法；根据蛋白酶的活性中心和最适反应 pH 可以分为丝氨酸蛋白酶、巯基蛋白酶、金属蛋白酶和活性中心有两个羧基的酸性蛋白酶。 3.1 用于食品发酵工业
酱油的酿造就是利用米曲霉分泌的蛋白酶分解原料中的蛋白质，使其降解为胨、多肽、氨基酸，生成色、香、味于一体的产品。也有直接用蛋白酶制剂酿造酱油，但风味欠佳。啤酒酿造中，当麦芽糖用量减少辅料增加时，常需要补充蛋白酶，使蛋白质充分降解，霉菌和细菌蛋白酶适合这一用途。微生物酸性蛋白酶还是有效的啤酒澄清剂。鱼露是鲜鱼加 25%-30%食盐自然发酵 6-12 个月而成，若添加少许霉菌蛋白酶可缩短发酵时间，提高风味。
3.2 用于制革生产
制革的原料皮中纤维蛋白是皮革的有用成分，此外还有不少非纤维状的蛋白存在于纤维间隙和表皮中，这些蛋白含量虽少，若不去除，成品皮革僵硬而脆。蛋白酶不能分解天然胶原，而只能分解间质蛋白，因而可用于制革工艺，国内生产的中性和碱性蛋白酶制剂均可用于酶法脱毛。
3.3 制造明胶和可溶性胶原纤维
工业上用石灰水浸去皮、骨等原料中的油脂与杂蛋白等，此工艺耗时长达数月，劳动强度大，出胶率低而且能耗大，用蛋白酶净化胶原，明胶纯度高，质量好，相对分子质量均匀，分子排列整齐，生产周期短，明胶收率高，几乎达 100%。
3.4 预处理羊毛低温染色
羊毛用高温染色，会使毛的强度受到损害，且易造成纤维毡化收缩和毛体竖起，用蛋白酶处理后的羊毛，在沸点下染色，2min 的上色率可达100%，成品色泽鲜艳，手感丰满，废水中燃料含量大大降低。
3.5 丝绸脱胶
生丝织物必须脱胶，丝胶是一种蛋白质，我国历来用碱皂法高温炼丝进行脱胶，缺点很多，碱质侵袭丝素，易引起发毛影响光泽，用蛋白酶脱胶后，成品手感润滑柔软，光泽鲜艳，而且脱胶时间短，操作温度低，劳动生产率提高。 蛋白酶种类繁多，形制上差别较大，但同一类的蛋白酶之间，亦有其共同之处。蛋白酶的基本性质如下：
（1）从蛋白酶活性中心的基团来看，丝氨酸蛋白酶的活性中心均含有丝氨酸；巯基蛋白酶活性中心含有半胱氨酸；羧基蛋白酶活性中心含有酸性氨基酸，即谷氨酸或天冬氨酸；金属蛋白酶的活性中心则含有二价金属离子，如锌离子、锰离子、钴离子、铁离子、铜离子等。
（2）许多霉菌蛋白酶和动物胃蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等是酸性蛋白酶，其作用最适pH值为2.0～4.5，等电点为pH3～5，在pH2～5的范围内较稳定，最适作用温度37～60℃，相对质量一般为30000～35000。
(3)许多芽胞杆菌蛋白酶和植物蛋白酶是中性蛋白酶，其最适pH值为6.0～8.0，等电点8～9，在pH6～7稳定，相对分子质量30000～40000，反应时间在10～30min，最适温度40～50℃，对热稳定性差。大多说中性蛋白酶属于金属蛋白酶。
(4)碱性蛋白酶几乎都有微生物产生，其最适pH为9.0～10.5，等电点pH 8～9，相对分子质量较小，为20000～35000，对热稳定性较差。 蛋白酶的种类繁多，不同的蛋白酶的性质和催化反应条件各不相同，无法规定一个统一的测定方法，目前使用最多的有福林—酚法、紫外分光光度法、甲醛滴定法、DHT-酪蛋白法。
5.1福林酚法
蛋白酶催化蛋白质水解成氨基酸，其中含酚基的氨基酸（色氨酸、酪氨酸）与福林试剂反应，生成蓝色复合物，蓝色深浅与含酚基氨基酸的多少成正比，以此来测定酶的活力。
5.2 甲醛滴定法
蛋白酶催化蛋白质水解成氨基酸，再用甲醛固定氨基酸的氨基，用0.1mol/LNaOH溶液滴定生成的氨基酸，从而测定其酶活。
5.3 DHT-酪蛋白法
用5-氨基四唑重氮盐将酪氨酸中部分组氨酸和酪氨酸重氮化，得到黄色的重氮5-氨基四唑酪蛋白（DHT-酪蛋白）。以DHT-酪蛋白为底物，在蛋白酶作用下，水解生成DHT-肽，二价离子可与DHT-蛋白与DHT-肽形成稳定的可溶性红色螯合物，而锌离子可迅速沉淀DHT-酪蛋白，但不沉淀DHT-肽。选用合适浓度的锌离子和镍离子作为沉淀剂和显色剂，利用比色法可测定蛋白酶活力。 弹性蛋白酶（Elastase）是一种以水解不溶性弹性硬蛋白（elastin）为特征的蛋白水解酶，它可由动物胰脏提取或由微生物发酵制得。弹性硬蛋白是一种由丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等非极性氨基酸残基交联而成的网状结构，它可以耐受酸碱处理，并能抵抗一般蛋白酶的消化。我国该产品的生产是由猪胰脏提取，由于脏器资源利用受限制，胰弹性蛋白酶一向供不应求。在国外，药用弹性蛋白酶既有通过动物胰脏提取，也有发酵生产，它们的作用效果相似。
微生物弹性蛋白酶与猪胰脏弹性蛋白酶一样，具有广泛的水解活性，不但能降解弹性硬蛋白，而且对明胶、血纤维蛋白、血红蛋白、白蛋白等多种蛋白质都有降解作用，是一种广谱的肽链内切酶。国外早已经开始了微生物产弹性蛋白酶的研究和生产，出现了商品化的弹性蛋白酶，取得了巨大的经济效益和社会效益。利用微生物生产弹性蛋白酶不仅能够提供足够的治疗用药物酶，也能为开拓该酶的其他方面的应用提供充足的酶源，如降解环境中的猪、牛加工后的难降解废物，肉的嫩化等。
由于弹性蛋白酶水解特性较广，脂肪族非极性氨基酸为羧端的肽键都能被分解，并且它具有脂酶及脂蛋白水解酶的活性，能降解包括抗一般蛋白水解酶作用的弹性硬蛋白在内的大多数蛋白质，因而弹性蛋白酶在食品工业中有着广泛的应用前景。有的微生物产生的弹性蛋白酶水解专一性很广，许多动植物蛋白都能为之降解，特别是一些难以处理、食用的韧带、大动脉管、筋腱等蛋白废料，在农副产品的深加工、高蛋白食品的制作等方面得到广泛应用。同时弹性蛋白酶能专一降解结缔组织中坚韧的弹性纤维组分，当其他蛋白与弹性蛋白共存时，酶优先对弹性蛋白水解，因此可以作为理想的肉类嫩化剂用于食品加工业和日常生活中。关国雄等研究了弹性蛋白酶和木瓜蛋白酶对不同蛋白质水解能力的差别，研究发现木瓜蛋白酶对弹性蛋白无水解能力；在弹性蛋白和其他食用蛋白质共存时，弹性蛋白酶优先水解弹性蛋白；对食用蛋白质的水解，弹性蛋白酶比木瓜蛋白酶强一倍。由此，可以认为弹性蛋白酶可通过选择性水解肉类中坚韧的弹性纤维部分来真正起到肉类嫩化而又不会改变口味和风味的作用，而不是单纯对食用蛋白加以非选择性部分消化。
弹性蛋白酶经济价值高，目前国内仅从猪胰脏中提取，由于酶源受到限制，作为治疗用生化药物和其他方面的应用长期供不应求。因而利用微生物生产弹性蛋白酶就显得尤为必要。虽然国外早已开始微生物生产弹性蛋白酶的研究，也取得了很大进展，如酶源范围扩大，酶活性从几十单位提高到1000U/ml，对几种微生物产生的弹性蛋白酶基因结构以及酶的分泌进行了初步研究，但是在应用微生物生产弹性蛋白酶中仍存在许多问题，如多数微生物生产的弹性蛋白酶活力不高，有的微生物产生的弹性蛋白酶存在着毒性等安全问题，同时对微生物弹性蛋白酶的加工、分泌和调控机制仍未明了。这些都给微生物生产弹性蛋白酶带来了障碍，延缓了对其的开发研究进程。
但是利用微生物开发弹性蛋白酶有着不可估量的前景。有人计算，从1Kg猪胰脏中提取4．0～4．8g弹性蛋白酶粉，总活力平均为2×105.3U/Kg胰脏，而利用微生物发酵生产弹性蛋白酶牞以一个20m3发酵罐每天生产12m3发酵液计算，则发酵液中总酶活力为1．2×109U，相当于6000Kg胰脏中所含的弹性蛋白酶量。可见，由微生物发酵生产弹性蛋白酶成本低，产量大，设备利用率高，不受原料来源限制。目前，由微生物发酵生产弹性蛋白酶的关键是筛选弹性蛋白酶的高产菌株，同时利用诱变培育出产更高酶活性的菌株。此外，要从微生物产弹性蛋白酶的机理进行深入研究，搞清弹性蛋白酶的合成、加工、分泌和调控机制，达到人为控制弹性蛋白酶的生产；或将调控弹性蛋白酶合成的结构基因转入到大肠杆菌中，进行有目的性地设计弹性蛋白酶，减少弹性蛋白酶的毒性或提高酶活力；缩短弹性蛋白酶进行药理、毒理及药效试验的时间，扩大弹性蛋白酶在医药、食品工业和日用化工等方面的应用。

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